《International Journal of Molecular Sciences》：Special Issue “Immune Regulation in Lung Diseases”
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肺持续暴露于环境损伤、香烟烟雾、空气污染物和病原体，这些因素可触发免疫反应，并促进包括特发性肺纤维化（IPF）、慢性阻塞性肺疾病（COPD）、哮喘、感染性疾病和肺癌在内的多种呼吸道疾病的发生与进展。在生理条件下，肺稳态通过结构细胞和免疫细胞的协调活动得以维持，
肺持续暴露于环境损伤、香烟烟雾、空气污染物和病原体，这些因素可触发免疫反应，并促进包括特发性肺纤维化（IPF）、慢性阻塞性肺疾病（COPD）、哮喘、感染性疾病和肺癌在内的多种呼吸道疾病的发生与进展。在生理条件下，肺稳态通过结构细胞和免疫细胞的协调活动得以维持，这些细胞相互作用以确保有效的宿主防御，同时限制过度炎症和组织损伤。这一精细平衡依赖于先天免疫和适应性免疫、炎症介质、细胞代谢以及组织特异性信号网络之间的动态交互。当这些机制失调时，免疫反应可能从保护性转向致病性，导致持续性炎症、病理性重塑以及疾病的发生和进展。
肺持续暴露于环境损伤、香烟烟雾、空气污染物和病原体等刺激，可触发免疫反应并促进多种呼吸系统疾病的发生与进展，这些疾病包括特发性肺纤维化（IPF）、慢性阻塞性肺疾病（COPD）、哮喘、感染性疾病和肺癌。生理条件下，肺稳态依赖结构细胞与免疫细胞的协同活动来维持，二者相互作用以确保有效宿主防御，同时限制过度炎症和组织损伤。这一精细平衡依赖于先天性与适应性免疫、炎症介质、细胞代谢及组织特异性信号网络的动态互作。当这些机制发生失调时，免疫反应可能由保护性转向致病性，导致持续性炎症、病理性重塑以及疾病的发生和进展。
目前，尽管肺免疫反应的表征取得了显著进展，但免疫细胞活性、代谢适应、炎症信号与组织重塑之间的精确机制仍在阐明之中。呼吸系统疾病的异质性以及免疫调节的多层面特性，凸显了研究免疫通路如何作用于不同病理情境以及这些机制如何用于治疗获益的必要性。在此背景下，本期特刊汇集了四篇研究文章和一篇综述，从不同角度探讨肺疾病中的免疫调节。这些工作聚焦于一个核心问题：全身性和局部免疫机制如何与炎症信号、细胞代谢及组织反应相互作用，从而决定疾病的严重程度和进展？通过不同视角的探究，所收录的文献揭示了肺免疫调节的相互关联性，涵盖全身性生物标志物、先天免疫激活、免疫调节干预和代谢检查点以及新兴治疗策略。
在本文集中，研究人员描述了一个整合性炎症-代谢风险指数——维生素D炎症负担评分（VDIBS-Core），该指数结合了维生素D状态、全身性炎症和凝血激活。基于维生素D缺乏在住院COVID-19患者中常见且与病情加重相关的认识，研究人员将C反应蛋白（CRP）、铁蛋白、D-二聚体和乳酸脱氢酶（LDH）作为全身性炎症、凝血激活及随之而来的组织损伤指标。结果表明，VDIBS-Core对重症COVID-19具有判别能力，将维生素D状态纳入COVID-19患者的常规检查后，其预测性能优于单独使用炎症和凝血生物标志物。因此，这种复合方法可能有助于临床风险分层，并辅助住院COVID-19患者的治疗强度决策和监测频率安排，但在广泛临床应用前仍需进一步外部验证。该研究提示，疾病严重程度可能反映全身代谢状态、炎症与凝血之间的相互作用，而非仅取决于感染原本身。
除循环生物标志物的识别外，理解驱动过度炎症的机制对于解释为何免疫反应在重症肺疾病中变得有害至关重要。COVID-19的严重程度通常与慢性炎症状态相关，炎症小体——一种协调炎症反应并诱导程序性细胞死亡的多蛋白胞内复合物——在激活炎症性白细胞介素和影响冠状病毒感染死亡率方面发挥关键作用。本期特刊纳入了一项观察性尸检研究，评估第二波疫情中死于COVID-19的患者体内炎症小体相关分子的表达，并分析了与炎症反应相关的基因遗传多态性。该研究进一步表明，第二波样本中TLR4、NLRP3和IL18的表达水平显著高于第一波；此外，NFKB1和NOX4的遗传变异与相应蛋白的更高表达相关。这些结果提示，肺免疫反应可能同时受炎症环境和个体遗传变异的影响，尤其是炎症小体通路，值得作为诊断或治疗靶点进一步研究。
综合来看，本特刊中的两项COVID-19研究分别关注疾病相关免疫失调的不同层面：VDIBS-Core侧重于整合全身性参数用于临床风险评估，而炎症小体研究则探索与严重炎症相关的分子和遗传特征。
从急性感染相关炎症转向慢性炎症和纤维化疾病，本期特刊也探讨了免疫调节是否能够影响间质性肺疾病（ILD）相关结构性肺损伤的进展。Kotani等人（2025）的研究聚焦于结缔组织病相关间质性肺疾病（CTD-ILD），这是一种以炎症和进行性肺纤维化为特征的严重疾病。鉴于治疗选择有限，人脐带间充质干细胞（huMSCs）因其潜在的抗炎和抗纤维化特性而受到关注。研究人员探讨了在博来霉素诱导的小鼠模型中，huMSCs的治疗效果是否取决于给药剂量，随后给予三种不同剂量的huMSCs。结果发现，中间剂量10
4个细胞在改善纤维化和胶原沉积、降低促炎细胞因子水平（IL-1β和IL-6）、改变细胞外基质重塑并随之降低组织金属蛋白酶抑制剂1（TIMP-1）和升高基质金属蛋白酶9（MMP-9）方面效果最显著。有趣的是，huMSCs治疗影响了巨噬细胞极化，并显著减弱了促炎性M1相关表型。因此，这些结果将免疫调节与纤维化肺环境的变化联系起来，提示huMSCs的治疗效果可能涉及炎症反应和细胞外基质重塑的协同改变。此外，研究人员还强调了剂量优化对于平衡疗效和安全性非常重要；然而，这些发现仍处于临床前阶段，需要进一步研究才能确定其与ILD患者治疗的相关性。
在huMSCs研究探索调节炎症和纤维化的潜在治疗策略的同时，本特刊中的一项贡献探讨了一个更基础的问题：在急性肺部感染期间，细胞代谢以何种方式支持免疫细胞功能？该研究调查了葡萄糖转运蛋白1（GLUT1）在肺炎链球菌感染期间骨髓源性免疫反应中的作用。为此，研究人员对社区获得性肺炎患者的单核细胞和中性粒细胞，以及具有髓系特异性GLUT1缺陷的小鼠进行了实验。结果显示，与对照组相比，肺炎患者单核细胞和中性粒细胞中GLUT1 mRNA表达增加，且离体刺激可上调GLUT1蛋白表达。然而，令人意外的是，小鼠体内髓系特异性GLUT1缺陷并未显著改变对肺炎链球菌肺炎的应答，包括细菌负荷、肺病理和细胞因子反应。一方面，这些数据表明GLUT1可能参与肺炎链球菌肺炎期间骨髓细胞介导的反应；另一方面，它们也强调肺内免疫调节不仅依赖于代谢激活，还依赖于细胞代谢程序的灵活性。
重要的是，这些发现区分了代谢激活与免疫反应之间的关联，以及特定代谢转运蛋白直接功能需求之间的差异。尽管在患者中GLUT1表达增加伴随骨髓细胞活化，但在实验模型中其缺陷并未显著损害所测量的感染应答。这一观察提示，细胞代谢与免疫功能之间的关系可能比单一葡萄糖转运蛋白的调节更为复杂，可能涉及补偿机制或替代代谢途径。因此，该研究强调了在理解免疫细胞如何在病理条件下维持其功能时，研究代谢灵活性的重要性。
代谢在塑造免疫细胞功能中的作用，将GLUT1的实验发现与本特刊中一篇独特综述所讨论的更广泛机制自然联系起来。该综述探讨了肺树突状细胞（DC）——肺黏膜中的关键哨兵——的代谢程序如何影响慢性肺部炎症中的直接耐受和淋巴组织新生。文章强调，肺内炎症刺激可激活涉及缺氧诱导因子1-α（HIF-1α）和哺乳动物雷帕霉素靶蛋白（mTOR）的代谢通路，增加糖酵解活性，并支持DC成熟、细胞因子产生、抗原呈递和迁移。特别是，特定的代谢检查点程序——如AMP活化蛋白激酶（AMPK）、氧化代谢和脂质代谢——可促进更具耐受性的树突状细胞状态，进而可能促进调节性T细胞反应并帮助限制过度炎症。此外，常规DC亚群cDC1和cDC2与基质细胞和淋巴细胞相互作用，有助于形成三级淋巴结构，能够支持持续的局部免疫反应，进一步加重多种肺部疾病相关的慢性炎症和组织重塑，包括哮喘、COPD、肺动脉高压和纤维化间质性肺疾病。
综上所述，本特辑收集的研究文章探讨了一个共同生物学问题的不同层面：免疫系统如何协调代谢、炎症和组织修复以维持肺稳态并避免肺部疾病的发生和/或进展。本特辑出现的一个核心信息是，不能通过孤立地检查单个生物标志物、细胞群或信号通路来理解肺免疫调节，因为这些过程都是相互关联的。当免疫反应未能适当消退时，持续性炎症可导致组织损伤和病理性修复。理解这些相互关联的机制可能揭示恢复免疫稳态、保留保护性免疫并限制进行性肺损伤的治疗机会。总之，本期特辑收录的贡献强化了肺免疫调节作为健康和疾病中常见但背景依赖性决定因素的重要性。通过整合全身炎症、先天免疫、免疫调节和细胞代谢的见解，本特辑为未来旨在将肺免疫机制的深入理解转化为改进诊断和治疗策略的研究奠定了基础。
