摘要
胶质母细胞瘤（GBM）仍然是成年人中最常见且最具侵袭性的原发性恶性脑肿瘤。尽管通过最大安全范围的切除术后结合辅助放疗（RT）和替莫唑胺（TMZ）进行治疗，但其中位总生存期仍仅为12–15个月，并且几乎不可避免地会出现复发。铁死亡（Ferroptosis）是一种依赖于铁的受调控的细胞死亡形式，其发生机制与脂质过氧化物的积累有关。在GBM中，这种死亡形式具有明显的脆弱性：GBM具有对铁的亲和性、富含多不饱和脂肪酸的微环境以及较高的耗氧量，这些因素共同为脂质过氧化提供了条件。在这篇综述中，我们总结了前期临床研究结果，将铁死亡视为影响GBM放疗敏感性的关键因素，并评估了利用这一机制的治疗方法。首先，我们阐述了铁死亡的基本生物学机制以及GBM特有的影响铁死亡敏感性的因素，包括TFR1介导的铁转运、不同分化程度下的谷胱甘肽过氧化物酶4（GPX4）表达、酰辅酶A合成酶长链家族成员4（ACSL4）的水平、NRF2和p53等因子，以及间充质肿瘤和胶质瘤干细胞的相对抗性。接着，我们探讨了辐射诱导的铁死亡机制：放疗会上调ACSL4的表达并消耗谷胱甘肽（GSH），同时引发适应性反应，促使半胱氨酸转运蛋白SLC7A11和GPX4的表达；此外，缺氧、IFI16/HMOX1以及长链非编码RNA（lncRNA）等因素也会增强肿瘤的放射耐受性。复发性肿瘤在接受化学放疗后通常表现出铁死亡相关的特征。我们回顾了多种提高放疗敏感性的策略，包括使用I-IV类的药物诱导铁死亡、重新利用现有药物、抑制NRF2、针对铁死亡相关因子的基因干预，以及具有穿透血脑屏障能力的纳米平台，这些纳米平台能够实现铁的传递、高剂量辐射的沉积和抗氧化物质的破坏。我们还讨论了铁死亡在免疫抑制的GBM微环境中的免疫学影响、辐射引起的脑损伤问题以及潜在的神经保护措施，探讨了FLASH放疗与铁依赖性差异性保护机制的结合可能性，并比较了其他耐药恶性肿瘤中铁死亡与放疗的协同作用。最后，我们评估了潜在的生物标志物和与铁死亡相关的基因特征，并总结了该领域目前面临的研究挑战和转化医学障碍。
