维生素D缺乏相关炎症–体成分–心脏代谢表型：IL-17作为突出炎症相关因子及FOFS的潜在连接

《Biomolecules》：The Potential Roles of Omega Fatty Acids, Inflammation and Pre-miR-29c in Diabetic Nephropathy

　　

维生素D缺乏（VDD）在全球高度流行，并与慢性炎症性疾病和心血管疾病（CVD）相关。然而，其与协同的炎症及心脏代谢网络之间的关系仍不清楚。研究人员研究了1075名参与者，根据循环25(OH)D水平将其分类为VDD组（25(OH)D < 25 nmol/L；n = 304）或≥25 nmol/L组（n = 771）。评估了体成分以及白细胞介素-17（IL-17）、白细胞介素-34（IL-34）、激活素A（activin A）、卵泡抑素（follistatin）和卵泡抑素样蛋白1（FSTL1）的血浆水平；计算了卵泡抑素/FSTL1比值（FOFS）和C反应蛋白–甘油三酯–葡萄糖指数（CTI）。可检测的IL-17和IL-34浓度分别来自195名和247名参与者。VDD参与者表现出更高水平的炎症生物标志物以及更高的高血压（HTN）、高脂血症（HLD）和CVD患病率。多变量分析显示，IL-17与VDD之间存在特别强的独立关联（OR = 8.36，95% CI：3.72–18.80）。结构方程模型（SEM）支持一个相互关联的炎症–心脏代谢关联网络，其特征是VDD与IL-17强关联（β = 0.689），以及IL-17、IL-34、FOFS、CTI和心脏代谢共病之间存在显著相互关系。这些发现确定IL-17是VDD的突出炎症相关因子，并提示FOFS可能代表VDD相关炎症激活与心脏代谢疾病之间的连接。

研究背景方面，维生素D（VD）传统上参与钙稳态和骨代谢，但其免疫调节作用日益受到关注；活性形式1,25-二羟维生素D₃（calcitriol）通过维生素D受体（VDR）作用于多种免疫细胞。VDD与炎症介导性疾病、CVD、肥胖和T₂DM相关，慢性低度炎症可能是VDD与心脏代谢功能障碍之间的生物学连接。体成分亦可能参与其中：VD为脂溶性分子，脂肪量增加可经脂肪组织储存和体积稀释等机制降低循环25(OH)D；脂肪组织又是活跃的内分泌和免疫代谢器官。骨骼肌量降低亦与代谢综合征和心血管风险相关。IL-17、IL-34、activin A、follistatin和FSTL1等介质参与慢性炎症、代谢失调、血管炎症和组织重塑，但此前缺乏同时评估这些介质与VD状态及心脏代谢疾病的研究。研究人员因此在一组阿拉伯裔同质人群中开展横断面研究，检验VDD是否与特定炎症谱和不良体成分相关，并进一步以SEM分析VDD、炎症介质、体成分和心脏代谢结局之间的相互关系。

关键方法概述：本研究为横断面社区队列研究，纳入2016年1月至2024年1月以色列Sakhnin初级保健门诊招募的1075名18–70岁以色列阿拉伯裔成人。采用生物电阻抗分析（BIA）评估体成分；化学发光免疫分析法测血清25(OH)D；酶联免疫吸附试验（ELISA）测IL-17、IL-34、activin A、follistatin和FSTL1；常规实验室检测高敏C反应蛋白（hs-CRP）、血糖及血脂；计算FOFS和CTI。统计采用协方差分析（ANCOVA）、混合效应logistic回归、最小绝对收缩和选择算子（LASSO）、Pearson相关及SEM，并校正年龄、性别和家族相关性。

结果部分：3.1 研究样本的描述性特征（Descriptive Characteristics of the Study Sample）：共1075名参与者（男487、女588），304名（28.3%）为VDD；VDD组25(OH)D显著低于≥25 nmol/L组（20.0 ± 10.4 vs. 43.2 ± 19.9 nmol/L；p < 0.00001）。女性平均25(OH)D低于男性（24.9 ± 14.8 vs. 43.2 ± 21.6 nmol/L；p < 0.001），VDD患病率高于男性（38.4% vs. 16.0%；p < 0.00001），后续比较校正年龄和性别。3.2 研究变量的性别差异（Sex Differences in Study Variables）：女性activin A较高；IL-17、IL-34、follistatin、FSTL1、FOFS和hs-CRP无显著性别差异；女性脂肪量/体重比（FM/WT）较高、骨骼肌量/体重比（SMM/WT）较低（均p = 0.001）；男性甘油三酯（TG）、甘油三酯–葡萄糖指数（TyG）和CTI较高，血糖无显著差异。3.3 按VD状态进行的组间比较（Group Comparisons by VD Status）：校正年龄和性别后，VDD组activin A、IL-17、IL-34、follistatin、FOFS、hs-CRP和CTI较高，且错误发现率（FDR）校正后仍显著；TG、TyG和FM/WT亦较高；FSTL1、血糖、体重指数（BMI）、SMM/WT和腰高比（WHtR）无显著差异。3.4 心脏代谢共病及其与VD状态的关联（Cardiometabolic Comorbidities and Associations with VD Status）：年龄和性别校正logistic回归显示VDD与CVD、HTN和HLD显著相关（p值范围0.003–5.0 × 10^?6），与T₂DM无显著相关。3.5 VD状态的预测因素：多变量混合效应logistic回归分析（Predictors of VD Status: A Multivariable Mixed-Effects Logistic Regression Analysis）：考虑家族相关性后，女性和年龄较大独立相关；多数炎症指标独立相关；IL-17关联最强（OR = 8.36，95% CI：3.72–18.80）；FM/WT和CTI保留在最终模型；FOFS在多变量分析中无显著独立关联；IL-17与IL-34共线性检验的方差膨胀因子（VIF）约1.75；LASSO保留IL-17，但惩罚后OR由8.36降至3.10。3.6 炎症生物标志物之间的相关性（Correlations Among Inflammatory Biomarkers）：年龄和性别校正、对数转换和标准化后，炎症标志物间呈正相关；IL-17与IL-34强相关（r = 0.79，p < 0.001），与activin A和FOFS中度但高度显著相关；FOFS与IL-34相关，并与CTI中度正相关（r = 0.34，p < 0.001）。3.7 结构方程模型（Structural Equation Modeling, SEM）：最终模型拟合良好（比较拟合指数CFI = 0.961，Tucker-Lewis指数TLI = 0.936，近似误差均方根RMSEA = 0.033，标准化残差均方根SRMR = 0.078）。除年龄和女性外，较高FM/WT与VDD正相关；VDD到IL-17的直接关联强（β = 0.689，95% CI：0.597–0.780）；VDD与activin A直接相关，activin A与IL-17和IL-34相关；IL-17（β = 0.771，95% CI：0.679–0.864）和activin A与IL-34显著相关；IL-34与FOFS相关，FOFS与CTI相关；CTI与HTN、HLD和T₂DM相关。VDD到IL-34的总标准化间接关联显著（β = 0.630，p < 0.001），主要经IL-17（β = 0.531，p < 0.001），另有较小经activin A的间接关联。HTN与CVD关联较强（β = 0.660，95% CI：0.570–0.751）；VDD与CVD保留幅度较小但统计学显著的直接关联；HTN、HLD和T₂DM之间存在显著残差相关。

讨论部分总结：研究人员认为，VDD并非仅与单一循环介质改变相关，而是与协调的炎症、体成分和心脏代谢谱相关。路径分析将FM/WT置于VDD上游，符合脂肪量与VD状态负相关的观察；机制涉及体积稀释、脂肪组织储存和VD代谢改变，但方向性仍不确定。IL-17为T_h17轴关键效应细胞因子，VD信号可抑制T_h17分化和IL-17产生，VDD与T_h17/IL-17活性增强相关。activin A可经ALK4依赖信号促进致病性T_h17分化；VDD与activin A的关联可能反映VD信号与炎症通路相互作用而非简单直接关系。IL-34亦与VDD独立相关并与IL-17强相关；路径分析未显示VDD到IL-34的直接路径，而显示IL-17及activin A到IL-34的路径。FOFS虽未在最终多变量模型中作为VDD独立相关因素保留，但与IL-17、IL-34和CTI相关，路径中位于IL-34与CTI之间；原文将其作为探索性整合分子指数的可能性。CTI整合hs-CRP和TyG，路径中与T₂DM、HLD、HTN相关，HTN与CVD关联强。优势包括较大社区队列、综合炎症介质和体成分评估、标准化流程及多变量/SEM整合分析；局限包括横断面设计不能确定时间或因果关系、反向因果不能排除、SEM为概念框架而非因果证据、替代SEM未正式评估、VD状态仅单时点评估，主分析采用预设<25 nmol/L阈值。未来需纵向和干预研究澄清时间关系、替代阈值及独立人群验证。

研究结论（翻译）：本研究表明VDD与一种独特的炎症–脂肪–心脏代谢表型相关，IL-17是其最突出的炎症相关因子。观察到的IL-17、IL-34、activin A、FOFS、体成分和CTI之间的统计学相互关系支持一个相互关联的框架，该框架刻画了VDD与炎症和心脏代谢功能障碍之间的关系。这些发现突出了VDD更广泛临床表型中潜在重要的生物学关联，并为纵向和干预研究提供了基础，以阐明其时间方向和临床相关性。