《Biomolecules》：Vitamin D Deficiency Is Associated with an Integrated Inflammatory-Adiposity Network Linked to Cardiovascular Disease: A Community-Based Study
编辑推荐：
维生素D缺乏（VDD）在全球范围内高度流行，且已被认为与慢性炎症性疾病和心血管疾病（CVD）相关。然而，VDD与协调性炎症及心血管代谢网络之间的关系尚不明确。研究人员纳入了1075名参与者，根据循环25(OH)D水平将其分为VDD组（25(OH)D < 25
维生素D缺乏（VDD）在全球范围内高度流行，且已被认为与慢性炎症性疾病和心血管疾病（CVD）相关。然而，VDD与协调性炎症及心血管代谢网络之间的关系尚不明确。研究人员纳入了1075名参与者，根据循环25(OH)D水平将其分为VDD组（25(OH)D < 25 nmol/L；n = 304）或≥25 nmol/L组（n = 771）。评估了身体成分以及血浆IL-17、IL-34、激活素A、卵泡抑素和FSTL1水平；计算了卵泡抑素/FSTL1比值（FOFS）和C反应蛋白-甘油三酯-葡萄糖指数（CTI）。分别有195名和247名参与者的IL-17和IL-34浓度可检测。VDD参与者的炎症生物标志物水平更高，且高血压（HTN）、高脂血症（HLD）和CVD的患病率更高。多变量分析显示，IL-17与VDD之间存在特别强的独立关联（OR = 8.36，95% CI：3.72–18.80）。结构方程模型（SEM）支持一个相互关联的炎症-心血管代谢关联网络，其特征是VDD与IL-17之间的强关联（β = 0.689），以及IL-17、IL-34、FOFS、CTI与心血管代谢合并症之间的显著相互关系。这些发现将IL-17确定为VDD的一个显著炎症相关因子，并提示FOFS可能代表VDD相关炎症激活与心血管代谢疾病之间的关联纽带。
维生素D缺乏相关炎症-肥胖-心血管代谢网络：一项社区基础研究的整合分析
1. 研究背景与问题
维生素D（VD）传统上被认为主要参与钙稳态和骨代谢，但近年来已明确其是免疫功能的重要调节因子。活性形式1,25-二羟维生素D3（骨化三醇）通过维生素D受体（VDR）发挥生物学效应，VDR广泛表达于T细胞、B细胞、树突状细胞、巨噬细胞和中性粒细胞等免疫细胞中。大量证据已将维生素D缺乏（VDD）与自身免疫性疾病、心血管疾病（CVD）、肥胖和2型糖尿病（T2DM）等炎症介导性疾病联系起来。慢性低度炎症被认为是连接VDD与心血管代谢功能障碍的重要生物学机制，涉及促炎介质对脂肪组织炎症、胰岛素抵抗和血管功能障碍的贡献。此外，身体成分改变可能是连接VDD与心血管代谢功能障碍的另一因素。VD为脂溶性分子，增加的脂肪量（FM）可通过脂肪组织隔离和容积稀释等机制降低循环25(OH)D浓度；而脂肪组织不仅是储存库，还是活跃的内分泌和免疫代谢器官，可分泌促炎细胞因子并招募巨噬细胞。骨骼肌质量（SMM）的相对减少也与代谢综合征和心血管风险增加相关。因此，脂肪与骨骼肌相对分布的改变可能同时影响VD可利用性及炎症和代谢调节。
已有多种炎症介质被涉及心血管代谢疾病，包括经典促炎细胞因子IL-1β、IL-6、TNFα，以及较新的IL-17、IL-34、激活素A、卵泡抑素和FSTL1（卵泡抑素样蛋白1）。这些介质在参与慢性炎症、代谢失调、血管炎症和组织重塑的免疫-基质网络中发挥作用。例如IL-17与血管炎症和动脉粥样硬化过程相关，而激活素A、卵泡抑素和FSTL1与代谢和心血管过程相关。然而，这些介质与VD状态的关系，以及在VDD条件下这些介质之间如何相互关联，仍不完全清楚。以往尚无研究同时考察这些炎症介质与VD状态及心血管代谢疾病的协调性特征。研究人员近期的研究发现VDD与循环IL-34水平升高强相关，且IL-34与骨质疏松和膝骨关节炎显著相关。在此基础上，本研究将IL-34置于更广泛的炎症介质面板中，并将临床焦点转向心血管代谢疾病。
此外，整合炎症和代谢成分的复合指数可提供心血管代谢功能障碍的补充信息。C反应蛋白-甘油三酯-葡萄糖指数（CTI）将高敏C反应蛋白（hs-CRP）与反映胰岛素抵抗的替代标志物甘油三酯-葡萄糖（TyG）指数结合，近期已被发现与包括CVD在内的不良心血管代谢结局相关。本研究的主要目的是在一个同质阿拉伯人群中，考察上述炎症介质与VD状态的关联，并检验这些炎症介质之间的关系，同时纳入心血管代谢疾病患者和对照者。研究人员进一步考察VDD、炎症介质和身体成分是否与心血管代谢参数相关，并在整合通路模型中探索其相互关系。研究假设为：VDD与独特的炎症谱和不利身体成分相关，且这些改变与更大的心血管代谢疾病负担相关，尤其是CVD。
2. 研究设计与方法概述
本研究为横断面研究，基于一个已建立的社区队列，共纳入1075名成人（男性和女性，年龄18-70岁），于2016年1月至2024年1月期间从以色列萨克宁的初级保健门诊招募。该队列来自种族同质的以色列阿拉伯人群，具有相对稳定的家庭结构和相似的社会经济及环境条件。排除标准包括年龄<18岁、妊娠、已知自身免疫或慢性炎症性疾病、活动性恶性肿瘤、严重肾或肝功能不全，以及影响骨或代谢调节的内分泌疾病。所有参与者均提供书面知情同意，并接受标准化临床筛查，包括人体测量和空腹静脉血采集。采用生物电阻抗分析（BIA）评估身体成分，得出脂肪量（FM）和骨骼肌质量（SMM）并标准化为体重比值（FM/WT和SMM/WT）。血清25(OH)D水平通过标准自动化化学发光免疫分析测定，VDD定义为25(OH)D < 25 nmol/L（n=304），≥25 nmol/L组（n=771）。血浆IL-17、IL-34、激活素A、卵泡抑素和FSTL1采用ELISA（DuoSet试剂盒，R&D Systems）测定；IL-17和IL-34仅对高于检测限的浓度进行连续分析（n=195和n=247）。CTI按公式计算：CTI = 0.412 × ln（hs-CRP）+ TyG，其中TyG = ln[（TG（mg/dL）×空腹血糖（mg/dL））/2]。CVD根据WHO 2021标准定义，包括冠心病、充血性心力衰竭、心肌梗死和心绞痛；HTN、HLD和T2DM诊断定义与既往发表一致。统计方法包括：ANCOVA组间比较并采用Benjamini-Hochberg错误发现率（FDR）校正；考虑亲属关系的混合效应多变量logistic回归分析（使用R软件Kinship包和relmatGlmer函数）；LASSO回归评估过拟合；年龄和性别校正的Pearson相关分析；以及采用加权最小二乘均值和方差调整（WLSMV）估计器的结构方程模型（SEM，Mplus 8.11），模型拟合优度指标包括CFI=0.961、TLI=0.936、RMSEA=0.033、SRMR=0.078。
3. 研究结果
3.1 研究样本的描述性特征
研究样本共1075名参与者（487名男性，588名女性）。基于循环25(OH)D水平，304名参与者（28.3%）被分类为VDD（<25 nmol/L）。样本中位数为23.90 nmol/L，均值为30.90 ± 19.42 nmol/L，范围6.20-85.40 nmol/L。VDD个体血清25(OH)D浓度显著低于≥25 nmol/L组（20.0 ± 10.4 nmol/L vs. 43.2 ± 19.9 nmol/L；p < 0.00001）。女性平均循环VD水平显著低于男性（24.9 ± 14.8 nmol/L vs. 43.2 ± 21.6 nmol/L；p < 0.001），且女性VDD患病率显著高于男性（38.4% vs. 16.0%；p < 0.00001）。因此后续分析均对年龄和性别进行校正。
3.2 研究变量的性别差异
女性循环激活素A水平显著高于男性，而IL-17、IL-34、卵泡抑素、FSTL1、FOFS和hs-CRP在性别间无显著差异。女性FM/WT较高、SMM/WT较低（均p = 0.001）。男性TG和TyG水平高于女性（p = 2.65 × 10?13和p = 1.49 × 10?13），CTI也显著高于女性（p = 0.002）。
3.3 按VD状态进行的组间比较
经年龄和性别校正后，VDD组血浆激活素A、IL-17、IL-34、卵泡抑素、FOFS和hs-CRP水平显著升高，CTI值也更高，且FDR校正后仍显著。TG、TyG和FM/WT在VDD组也显著更高且通过FDR校正。FSTL1、葡萄糖、BMI、SMM/WT和WHtR在两组间无显著差异。
3.4 心血管代谢合并症及其与VD状态的关联
年龄和性别校正的logistic回归分析显示，VDD与CVD、HTN和HLD的存在显著相关（p值范围0.003–5.0 × 10??），但VDD与T2DM无显著关联。
3.5 VD状态预测因素：多变量混合效应logistic回归分析
女性性别和年龄较大与VDD独立相关。几乎所有测试的炎症指标均与VD状态独立显著相关，其中IL-17与VDD的独立关联最强（OR = 8.36，95% CI：3.72–18.80）。FM/WT和CTI也保留在最终回归模型中。FOFS虽然在单变量分析中组间差异显著，但在此分析中未显示独立关联。IL-17和IL-34的方差膨胀因子（VIF）约为1.75，表明无明显多重共线性。LASSO回归保留IL-17作为与VD状态显著相关的因子，但惩罚后OR从8.36降至3.10。
3.6 炎症生物标志物之间的相关性
年龄和性别校正的相关分析显示，炎症生物标志物之间存在显著正相关。IL-17与IL-34强相关（r = 0.79，p < 0.001），与激活素A和FOFS呈中度但高度显著相关。FOFS与IL-34显著相关，且与CTI呈中度正相关（r = 0.34，p < 0.001）。这些结果支持IL-17、IL-34、激活素A和FOFS之间存在相互关联模式。
3.7 结构方程模型（SEM）
SEM最终模型显示良好拟合。模型中，较高的FM/WT与VDD正相关（除年龄和女性性别外）。VDD与IL-17存在强直接关联（β = 0.689，95% CI：0.597–0.780）。VDD也与激活素A直接相关，激活素A又与IL-17和IL-34相关。IL-17（β = 0.771，95% CI：0.679–0.864）和激活素A均与IL-34显著相关。IL-34与FOFS显著相关，FOFS与CTI相关，CTI与HTN、HLD和T2DM显著相关。VDD对IL-34的总标准化间接关联显著（β = 0.630，p < 0.001），主要特定间接路径为VDD → IL-17 → IL-34（β = 0.531，p < 0.001）。模型中还显示HTN与CVD之间存在较强关联（β = 0.660，95% CI：0.570–0.751），VDD保留了对CVD的适度但显著的直接关联，且HTN、HLD和T2DM之间存在显著残差相关。
4. 讨论与结论
本研究发现VDD与一种独特的炎症-肥胖-心血管代谢表型相关，IL-17是其最突出的炎症相关因子。FM/WT与VDD正相关，与既往研究中肥胖与较低VD状态相关的报道一致，可能的机制包括容积稀释、脂肪组织隔离VD以及VD代谢改变。IL-17与VDD的强关联具有生物学合理性，因为VD信号可抑制Th17分化和IL-17产生，而VDD与增强的Th17/IL-17活性相关。激活素A也与VDD独立相关，且已知激活素A可通过ALK4依赖性信号促进致病性Th17细胞分化。IL-34在回归分析中与VDD独立相关，并与IL-17强相关；SEM显示IL-34主要通过IL-17路径受VDD间接影响。FOFS虽未在多变量模型中被保留为VDD的独立相关因素，但其与IL-17、IL-34和CTI的相关性以及在SEM中位于IL-34和CTI之间的位置，提示FOFS可能作为反映系统性炎症负担的整合分子指数，此解释仍属探索性。CTI整合hs-CRP和TyG指数，提供了炎症-代谢功能障碍的复合度量，VDD组CTI较高，且CTI与T2DM、HLD、HTN相关，HTN与CVD强相关，将网络延伸至心血管代谢疾病。
研究优势包括相对较大的社区队列、全面的炎症介质、身体成分、代谢参数和心血管代谢疾病评估，以及使用标准化程序和SEM进行整合分析。局限性包括：横断面设计无法确定时间或因果关系，SEM应视为假设概念框架而非因果关系证据；VD状态仅在单时间点评估；IL-17和IL-34仅检测到高于检测限的样本，可能限制普遍性；未评估其他潜在混杂因素。未来需要纵向研究以阐明VDD、炎症生物标志物和心血管代谢疾病之间的时间关系，评估替代VD阈值，并在独立人群中重复验证。
研究结论：本研究确定VDD与一种独特的炎症-肥胖-心血管代谢表型相关，其中IL-17是其最突出的炎症相关因子。IL-17、IL-34、激活素A、FOFS、身体成分和CTI之间观察到的统计相互关系支持一个连接VDD与炎症及心血管代谢功能障碍的整合框架。这些发现突显了VDD更广泛临床表型中潜在的重要生物学关联，并为纵向和干预研究提供基础，以阐明其时间方向和临床相关性。
