marnetegragene autotemcel（marne-cel）治疗重度白细胞黏附缺陷症I型（LAD-I）的疗效、安全性及可及性评价

《Expert Opinion on Biological Therapy》：An evaluation of marnetegragene autotemcel for the treatment of severe leukocyte adhesion deficiency type I

　　

引言 白细胞黏附缺陷症I型（LAD-I）是一种罕见的原发性免疫缺陷（PID），由ITGB2基因致病变异引起，该基因编码β₂整合素亚基（CD18）。中性粒细胞上CD18表达缺陷会损害其向感染部位迁移，导致反复严重感染，若不治疗可致命。基因治疗药物marnetegragene autotemcel（marne-cel）旨在通过自失活慢病毒载体（SIN-LV）递送功能性ITGB2基因拷贝，以恢复髓系细胞中CD18表达。涵盖领域 该文综述marne-cel载体的设计、临床给药方案及已报道的疗效结局。该文亦讨论安全性考量，包括以整合位点分析（ISA）为重点的长期随访监测。尽管具有临床前景，该文强调基因治疗可持续商业化及广泛可及性相关挑战。专家意见 marne-cel为缺乏合适相合供者的重度LAD-I患者提供一种潜在治愈性治疗选择。临床数据显示CD18表达持久恢复且安全性特征良好。然而，获批后维持可及性仍因高成本和物流复杂性而构成重大挑战。确保公平和长期可及性需要超越定价策略的系统性变革，包括对全球卫生基础设施的持续投入。关键词：基因治疗；白细胞黏附缺陷症I型；原发性免疫缺陷；慢病毒载体；干细胞移植。

1 引言（Introduction）
白细胞黏附缺陷症I型（LAD-I）是ITGB2基因致病变异所致的常染色体隐性遗传性免疫出生错误，CD18（β₂整合素亚基）缺陷使白细胞不能与细胞间黏附分子1（ICAM-1）有效结合，中性粒细胞因而难以黏附于内皮并外渗至感染部位。患者常在出生后早期出现脐带延迟脱落、脐炎、反复细菌和真菌感染、伤口愈合不良、持续性白细胞增多及皮肤和牙周高炎症表现。重度LAD-I以CD18⁺或CD11⁺白细胞<2%及需延长住院的危及生命感染为特征。当前最佳实践为尽早行异基因造血干细胞移植（allo-HSCT），但合适供者缺乏、植入失败及急性移植物抗宿主病（aGVHD）等限制其应用。自体造血干/祖细胞（HSPCs）基因治疗因此成为重要替代方向；早期γ逆转录病毒载体（γRVs）存在插入突变风险，现代自失活慢病毒载体（SIN-LV）通过内部启动子显著提高安全性。marne-cel由Rocket Pharmaceuticals开发，2026年3月26日获美国食品药品监督管理局（FDA）批准，该文讨论其疗效、安全性及商业化挑战。

2 市场概况（Overview of the market）
尽管allo-HSCT和最佳支持治疗（BSC）可用，LAD-I仍存在显著未满足需求。HLA相合相关供者获得概率约30%，无关供者寻找概率依种族和HLA型别约16%—75%；患者移植前常需强化免疫抑制、大剂量化疗和放疗。清髓性预处理在LAD-I等高炎症性疾病中早期死亡风险较高，减低强度预处理可降低毒性，但混合嵌合和植入失败率仍高，部分患者需供者淋巴细胞输注或二次移植。T细胞去除联合CD34⁺细胞纯化可降低aGVHD风险。自体HSCT可规避供者植入、免疫排斥和aGVHD等障碍。2001年首个LAD-I基因治疗试验使用第一代γRVs将ITGB2导入自体CD34⁺ HSPCs，但长期基因转移效率不足且插入突变风险显著；γRVs完整长末端重复序列（LTRs）中的强增强子易整合于原癌基因附近，导致插入突变和白血病转化，促使领域转向SIN-LV。ustekinumab通过结合IL-12和IL-23共享p40亚基，阻断Th1和Th17活化并减少IFN-γ、IL-17、TNF-α等促炎因子，可缓解LAD-I牙周炎等症状，但需持续给药且不能修复遗传缺陷。

3 marnetegragene autotemcel（marne-cel）简介（Introduction to marnetegragene autotemcel (marne-cel)）
marne-cel的药物规格来自其临床试验方案及FDA处方信息，核心为利用SIN-LV将功能性ITGB2基因导入患者自体HSPCs。

3.1 marne-cel背后的病毒载体（The viral vector behind marne-cel）
marne-cel使用Chim.hCD18-LV，以SIN-LV递送ITGB2 cDNA。其内部嵌合启动子由446 bp FES启动子近端序列与360 bp CTSG最小启动子序列融合而成，优先驱动分化髓系细胞中的转基因表达；CTSG编码中性粒细胞特异性丝氨酸蛋白酶组织蛋白酶G，FES编码在巨噬细胞和肥大细胞等髓系细胞高表达的c-Fes酪氨酸激酶。该嵌合启动子最初用于X连锁慢性肉芽肿病（X-CGD）的G1XCGD/OTL-102载体。Leon-Rico等构建的SIN-LV比较了PGK启动子、抗沉默泛染色质开放元件（UCOE）及同一嵌合启动子，均能产生治疗性CD18水平，而嵌合启动子表达更接近生理水平并在临床试验中表现良好。2025年Rocket Pharmaceuticals领导试验的临床数据发表，随后FDA批准marne-cel（商品名KRESLADI）。

3.2 marne-cel的治疗方案（The treatment plan for marne-cel）
治疗前需确认重度LAD-I诊断，包括双等位ITGB2突变、外周单个核细胞中CD18或CD11a/CD11b表达<2%及相应临床/家族史，并满足至少一次≥2级感染、年龄≥3个月、适合自体HSCT等条件；若存在HLA identical sibling donor则排除。为降低骨髓高炎症环境相关并发症，患者在HSPC动员前2周及细胞输注前1—2周接受ustekinumab。HSPCs经粒细胞集落刺激因子（G-CSF）和plerixafor动员，最多两次单采以获取≥1×10⁶ CD34⁺ cells/kg用于转导；另冻存2×10⁶ CD34⁺ cells/kg未处理备份及CD34阴性组分作为血液学救援。治疗用细胞经CD34⁺纯化后，在良好生产规范（GMP）条件下用Chim.hCD18-LV转导并冻存。释放标准包括平均载体拷贝数（VCN）/二倍体基因组0.3—7、细胞活力>50%、无细菌污染及符合预定效力水平。输注前第6天起行busulfan清髓预处理，第0天静脉输注解冻细胞。随访于第4、6、8、10周及第3、6、9、18、24个月采集外周血，检测CD18和CD11a表达、VCN、复制 competent 慢病毒（RCL）、疑似免疫反应时的抗CD18抗体及整合位点分析（ISA）；外周血单个核细胞（PBMCs）中克隆贡献≥10%且VCN≥0.1时加强监测并加做骨髓ISA。临床试验结束后再随访13年，总评估期15年。

3.3 临床疗效（Clinical efficacy）
治疗后CD18表达持久恢复并伴功能改善。输注后12个月中性粒细胞CD18表面表达中位数为54%，24个月为50.1%，个体范围16%—82%，并在42个月时仍稳定；CD11a表面表达12个月和24个月中位数分别为45%和39%。分子纠正使年化感染相关住院减少90%，严重牙周病变完全消退，伤口愈合恢复正常；9例患者中5例输注后无严重感染或住院，全部9例儿科患者1年无allo-HSCT生存率达100%。因疾病极罕见且婴儿死亡率高，随机III期试验不可行，监管机构采用加速批准路径，以单臂开放I/II期队列中CD18和CD11a恢复作为合理预测临床获益的替代终点。为维持完全批准，需通过15年安全性注册研究进行上市后监测，确认总生存、持续无HSCT状态、严重细菌和真菌感染持续减少，并以标准化照片记录牙周和皮肤愈合，以流式细胞术和VCN评估持续遗传学疗效。

3.4 安全性与耐受性（Safety and tolerability）
尽管清髓预处理强烈，marne-cel的临床获益改善患者生活质量。busulfan预处理后全部患者出现短暂贫血，7/9例发生黏膜炎，6/9例发生血小板减少，符合清髓方案预期血液学毒性。1例发生严重不良事件（SAEs），包括3级肝静脉闭塞病和4级肺动脉高压，均成功处理并缓解，无长期后遗症；另1例3级深静脉血栓归因于干细胞单采时中心静脉导管置入，亦无并发症缓解。4例输注后发生严重感染，经抗生素和/或其他药物处理。全部患者存活，无淋巴增殖性疾病证据，无GVHD或移植物排斥。由于重度LAD-I标准治疗allo-HSCT同样需清髓预处理，上述毒性多被视为预处理固有而非基因治疗特异。ISA显示高度多克隆整合模式，每例患者每时间点3318±1502个独特整合，Shannon指数7.4±0.5、Gini指数0.28±0.04，提示广泛而平衡的造血重建；外周血和骨髓均未检出贡献>10%的优势整合，原癌基因100 kb附近整合频率与计算机随机对照预测相当，MECOM、LMO2、PRDM16、HMGA2或CCND2附近高危整合短暂存在且贡献不超过0.52%（均值0.22%±0.17%）。长期监测仍必要，15年随访计划包括定期骨髓ISA和纵向表型监测。

3.5 监管事务（Regulatory affairs）
2026年3月26日，FDA批准marne-cel作为首个LAD-I基因治疗。该批准通过加速路径并获罕见儿科疾病优先审评券。由于为加速批准，Rocket Pharmaceuticals需开展进一步研究确认临床获益，验证后批准方可继续。

3.6 结论（Conclusion）
marne-cel可恢复LAD-I患者白细胞功能性CD18表达，减少严重感染住院并改善伤口愈合；与allo-HSCT相比，可规避GVHD和HLA相合供者寻找。迄今未观察到载体相关毒性，整合谱高度多克隆且无优势整合。输注后长期监测对评估CD18表达及不可预见插入突变早期征象至关重要。临床获益明确，但全球可及性和持续市场授权仍未解决。

4 专家意见（Expert opinion）
marne-cel是适用于无合适HLA相合供者患者的终身治愈性治疗；自体HSC体外基因修饰可避免GVHD风险。支持治疗通常持续至找到HLA相合供者，allo-HSCT理想时机为13月龄前，若无法达到该目标，marne-cel可作为选择，且早期治疗可能因患者感染负担随时间增加而获益更多。多中心回顾性研究显示allo-HSCT后3年总生存（OS）84%，植入失败17%，第100天II—IV级aGVHD 24%；而marne-cel治疗患者迄今全部存活且未见GVHD。LAD-I为超罕见病，基因诊断常需专科中心，低收入和中等收入国家（LMIC）面临基础设施、监管和成本障碍，基因组测序未常规开展；若症状提示免疫缺陷，可考虑将ITGB2分子诊断纳入常规筛查以加速治疗决策。marne-cel可及性需与患者需求和载体生产周期协调，而HSPC采集和患者预处理通常依赖大型专科诊所，此类基础设施并非普遍存在。研究人员将2026年ClinicalTrials.gov上958项“招募中”或“活跃但未招募”的基因治疗试验按世界银行收入分类，678项在高收入国家，18项在中低收入国家，仅1项在低收入国家；美国483项、中国246项、英国114项、法国99项、意大利96项、加拿大96项，显示基因治疗集中于高收入地区。marne-cel成本约390万美元，与Lenmeldy（425万美元）和Zynteglo（280万美元）等相近；LAD-I患者预计少于100例，而BridgeBio模型显示罕见病药物盈亏平衡最低需约2772例患者，故可持续支付需结果导向报销和分期付款等模式共存。Glybera因商业治疗仅1例而未续授权，Roctavian亦撤市，说明疗效和安全性并非撤市原因，获批后维持市场授权需可持续计划。一次性治疗虽初始成本高，但终身替代治疗年成本可达5万—50万美元，数年即可超过基因治疗费用；然而疗效持久性不确定仍影响投资决策。非营利模式如Fondazione Telethon支持的Waskyra及AGORA联盟提供了替代路径。研究人员鼓励将监测延长至15年以上，定期血液检查识别基因修正细胞克隆优势，ISA可在白血病临床征象出现前报告克隆整合模式；目前marne-cel未显示优势整合，多克隆模式符合多系造血重建。未来五年marne-cel可及性将取决于成本控制和基础设施应对。