基于TD-DFT的硫堇与亚甲蓝光敏剂单体、盐、水合物及二聚体光物理性质研究

《Molecules》：Photophysical Properties of Thionine and Methylene Blue Photosensitizers: A TD-DFT Study of Monomers, Salts, Hydrates, and Dimers

　　

光动力疗法(PDT)是一种成熟的医学治疗方法，它将光、光敏剂与分子氧相结合以诱导细胞死亡。本研究采用密度泛函理论(DFT)和含时密度泛函理论(TD-DFT)，对两种用于PDT的阳离子光敏剂——硫堇(TH；劳氏紫)和亚甲蓝(MB)——的光物理性质进行了理论研究。研究人员系统地考察了TH和MB阳离子、其氯化物盐(TH-Cl、MB-Cl)、单水合物(TH-Cl-W、MB-Cl-W)以及同源二聚体[(TH-Cl-W)₂、(MB-Cl-W)₂]在水和苯中的性质，并利用TH-Cl@W61团簇探究第一溶剂化壳层效应。所有优化后的几何构型均稳定。研究人员计算了吸收光谱、发射光谱和振动光谱。MB分子体系的吸收最大值相对于TH类似物红移约40 nm，而主要可见光二聚体谱带相对于相应单体蓝移22–37 nm。鉴于当前所计算的MB和TH物种的T₁态位于0.86–1.44 eV范围内，且MB体系通常表现出比TH大得多的振子强度，从而具有更强烈的吸收，这些结果为MB作为比TH更具前景的光敏剂提供了初步支持。电子吸收光谱相较于实验光谱发生蓝移，但振动耦合显著改善了可见光区域与实验的一致性，而紫外峰在无振动效应的情况下即可得到充分描述。最后，二聚化为精细调控光物理性质提供了一条途径，凸显了小型聚集发色团在PDT、光催化和光子上转换中的重要性。

光动力疗法(PDT)是一种将光、光敏剂与分子氧结合以诱导细胞死亡的成熟医学治疗手段，已应用于皮肤科、眼科和牙科等领域的癌前病变与肿瘤治疗。光敏剂是PDT的核心，其光物理性质直接决定治疗的疗效、安全性和临床适用性。硫堇(TH；劳氏紫)是一种阳离子吩噻嗪染料，对细胞膜具有高亲和力，并可通过静电相互作用选择性地靶向肿瘤和微生物细胞；亚甲蓝(MB)则因其广谱抗菌活性，已被应用于抗菌光动力疗法(aPDT)和牙周病局部治疗。尽管TH和MB阳离子的电子结构与吸收光谱已有理论报道，但其氯盐、水合物、二聚体以及显式水分子对光物理性质的影响此前尚未被系统研究。为此，研究人员利用DFT和TD-DFT方法，系统地考察了TH和MB阳离子、氯化物盐(TH-Cl、MB-Cl)、单水合物(TH-Cl-W、MB-Cl-W)、同源二聚体[(TH-Cl-W)₂、(MB-Cl-W)₂]以及TH-Cl@W61团簇的结构与光物理性质，以揭示静电相互作用、水合效应和聚集行为对光敏剂性能的调控机理。研究发现，MB体系吸收峰较TH类似物红移约40 nm，且振子强度普遍更大；二聚体主峰较单体蓝移22–37 nm。所计算体系的T₁态位于0.86–1.44 eV，除TH-ClH外均高于单线态氧生成所需能量阈值，表明二者均具备敏化单线态氧的可行性。二聚化可精细调谐光物理性质，这对PDT、光催化和光子上转换等领域具有重要意义。

在关键技术方法上，研究人员采用DFT和TD-DFT方法，结合B3LYP、PBE0、ωB97XD和M06-2X泛函及6-31G(d,p)和def2-TZVP基组；以极化连续介质模型(PCM)模拟水溶液环境，对TH-Cl@W61采用ONIOM(B3LYP/6-31G(d,p):PM6)分层方法纳入第一溶剂化壳层的61个水分子；应用线性响应校正(cLR)评估溶剂效应，并在Franck-Condon、Herzberg-Teller近似下模拟振动吸收光谱；所有计算均使用Gaussian 16程序完成。

3.1 硫堇
通过几何优化和频率计算发现，TH-Cl存在两种稳定构型：Cl^-与-NH₂的H原子作用的TH-ClH为全局极小结构，Cl^-与S原子作用的TH-ClS能量高0.34 eV。两个二聚体(TH-Cl-W)₂-1和(TH-Cl-W)₂-2均通过π-π堆积稳定，π-π距离分别为3.480 ?和3.760 ?；其中(TH-Cl-W)₂-1因形成四个Cl···HN键而比(TH-Cl-W)₂-2稳定1.88 eV，二者的吉布斯形成自由能均为负值，表明二聚化在能量上有利。TH-ClS@W61模型中显式水分子使S···Cl距离由溶剂隐式模型下的4.353 ?缩短至3.265 ?，证明第一溶剂化壳层水分子可稳定Cl^-与S⁺的相互作用。吸收光谱计算显示，TH体系主吸收峰位于482–503 nm；TH-ClS在气相中（Cl···S距离2.622 ?）出现571 nm峰，当Cl^-靠近-NH₂或溶剂极性增大时该峰蓝移，且主峰对应H→L激发，部分峰归属为Cl到TH的电荷转移激发。

3.2 亚甲蓝
MB因含叔胺基团，Cl^-的结合方式与TH不同，形成MB-ClN（Cl^-与N作用）和MB-ClS,H（Cl^-同时与H和S作用）两种构型；(MB-Cl-W)₂二聚体通过π-π堆积（π-π距离3.818 ?）和分子间氢键稳定。吸收光谱计算表明，MB主吸收峰位于491–555 nm，如MB-ClN为555 nm、MB-Cl-W为565 nm，与实验值相差约30 nm；MB-Cl-W在290 nm处的吸收峰与实验值293 nm高度一致。前线分子轨道分析显示MB第一吸收峰对应H→L激发，部分高能峰为Cl^-向MB的电子转移激发。

3.3 发射光谱
在B3LYP/def2-TZVP水平下计算了S₁→S₀和S₂→S₀退激发。THs-Cl和MBS,H-Cl的S₁→S₀发射峰分别位于642 nm和666 nm，与实验发射波长（TH约620 nm，MB约686 nm）符合良好；THs-Cl的S₁→S₀为从TH⁺到Cl^-的电子转移退激发。

3.4 振动光谱
在B3LYP/6-31G(d,p)水平下计算了振动吸收光谱。TH-Cl-W和TH⁺的|0>→|0>振动跃迁分别位于582 nm和559 nm，MB⁺位于622 nm，与实验吸收范围（TH：560–599 nm；MB：610–644 nm）高度吻合；MB⁺在氯仿中的振动峰蓝移至595 nm，气相中为534 nm。振动耦合显著改善了可见光区的谱图精度，而紫外区谱峰无需振动效应即可满意描述。

4. TH与MB的比较
通过对比MB-Cl与TH-Cl、MB-Cl-W与TH-Cl-W、(MB-Cl-W)₂与(TH-Cl-W)₂发现，MB体系振子强度普遍高于TH（除二聚体外），且MB吸收峰较TH红移约40 nm，与实验观察一致，支持MB作为更有前景的PDT光敏剂。静电势(ESP)分析表明Cl原子周围为富电子区域，-NH₂为缺电子区域；TH因含端基-NH₂而较MB表现出更明显的缺电子区域，这与分子结构一致。

讨论指出，尽管MB在吸收强度上优于TH，但光敏剂整体性能还取决于三线态形成效率、三线态寿命、单线态氧量子产率、定位能力和光稳定性等因素。(TH-Cl-W)₂-1和(MB-Cl-W)₂的T₁态分别为1.11 eV和1.19 eV，接近活性氧生成所需能量，表明二聚体在能量上同样具备敏化单线态氧的可行性。结论如下：本研究首次从理论上系统研究了TH和MB阳离子、氯盐、水合物及同源二聚体的结构与光物理性质。所有计算体系均为稳定极小结构；MB各体系吸收峰较TH红移约40 nm，二聚体主峰较单体蓝移22–37 nm；除(MB-Cl-W)₂外，MB衍生物的振子强度普遍大于TH衍生物，故吸收更强；振动效应使可见区计算光谱显著改善，振动峰较纯电子吸收峰红移约80 nm，与实验吸收最大值接近；单体连接为二聚体可精细调控光物理性质，作为最小聚集模型的二聚体发色团可应用于光动力疗法、光催化和光子上转换等领域。