《Molecules》：Natural Products in Anticancer Activity: 2nd Edition—From Chemical Diversity to Mechanistic and Translational Insights
编辑推荐：
天然产物（natural products）在抗癌研究中继续占据独特地位，不仅作为结构多样分子的来源，而且作为揭示生物学机制和开发创新治疗策略的起点。其化学复杂性使研究人员能够获得具有广泛生物学特性的分子骨架，而其与相互关联细胞通路的相互作用可揭示癌症干预的新
天然产物（natural products）在抗癌研究中继续占据独特地位，不仅作为结构多样分子的来源，而且作为揭示生物学机制和开发创新治疗策略的起点。其化学复杂性使研究人员能够获得具有广泛生物学特性的分子骨架，而其与相互关联细胞通路的相互作用可揭示癌症干预的新机会。《天然产物抗癌活性：第2版》特刊汇集七项贡献，共同展示这一不断扩展的研究图景。这些研究涵盖海洋来源肽、木质素、半合成胸腺醌衍生物、姜黄素、一种植物提取物、含槲皮素和迷迭香酸的纳米结构递送系统，以及从 Jatropha ribifolia 新鉴定的二萜。尽管其化学和方法学具有显著多样性，这些贡献具有共同目标：研究天然来源或天然产物启发的物质如何干扰与肿瘤发生和进展相关的过程。重要的是，这些研究还说明化学、生物学、计算和药理学方法的日益整合。这些贡献并非仅关注细胞毒效应（cytotoxic effects）的鉴定，而是涉及分子机制、信号通路、转录组反应（transcriptomic responses）、免疫调节（immune modulation）、毒理学方面和药物递送策略。综合来看，它们提供了当前塑造天然产物抗癌研究的多维度的代表性快照。
论文主体内容解读
一、研究背景与问题。天然产物（natural products）在抗癌研究中具有独特地位，其化学复杂性可提供广泛生物活性的分子骨架，并与相互关联的细胞通路相互作用，从而揭示癌症干预机会。当前研究需回答的问题包括：复杂提取物和材料如何实现可重复的化学表征与标准化；分离化合物及衍生物如何完成分子靶点鉴定与实验验证；计算和系统层面方法产生的预测如何与分子及细胞证据共同解释；以及溶解度、稳定性、生物利用度、药代行为和递送等如何影响生物活性转化为治疗意义。因此，该特刊以七项贡献展示从化学多样性到机制与转化洞见的整合研究方向。
二、研究开展、结论与意义。该特刊汇集海洋来源肽、木质素、半合成胸腺醌衍生物、姜黄素、植物提取物、含槲皮素和迷迭香酸的纳米结构递送系统，以及从 Jatropha ribifolia 新鉴定的二萜等研究。其结论是：天然产物化学多样性仍是发现抗癌候选物的重要起点；机制研究、组学、网络药理学、分子建模、安全性、免疫调节和递送策略共同构成转化研究框架。其意义在于强调从生物活性鉴定走向对化学结构、分子机制、肿瘤生物学、安全性和治疗递送的整合理解，并提醒实验活性只是起点，靶点验证、选择性、可重复性、标准化、药代动力学、生物利用度和适当实验模型仍属关键。
三、关键技术方法（≤250字）。主要方法包括：海参 Apostichopus japonicus 来源 rAj-HRP 对 HCT116 细胞的增殖、迁移、黏附、骨架、凋亡、EGFR（表皮生长因子受体）相关信号及荷瘤评价；微波辅助酸催化溶剂解制备日本柳杉和 Eucalyptus globulus 低分子量木质素并评价凋亡通路和荷瘤小鼠；从巴西半干旱区 Jatropha ribifolia 分离二萜并结合网络药理学、分子对接和分子动力学；合成胸腺醌衍生物 TQFL19 并在三阴性乳腺癌细胞及 4T1 同种移植模型评价；对姜黄素处理 U-87 MG 细胞进行全基因表达谱分析；对 Euphorbia hirta 叶盐水提取物进行植物化学、急性毒性、血液生化、组织病理、遗传毒性和 sarcoma 180（肉瘤180）模型评价；制备 PLA/PEG（聚乳酸/聚乙二醇）复合纳米纤维共递送槲皮素和迷迭香酸并在 SH-4 与 HaCaT（人永生化角质形成细胞）细胞评价。样本来源包括上述海洋与植物材料、巴西半干旱区 J. ribifolia 及细胞/动物模型。
四、研究结果
2. 化学多样性与抗癌候选物发现。Zhang 等研究海参 Apostichopus japonicus 来源组氨酸富集肽 rAj-HRP，在 HCT116 结肠癌细胞中抑制增殖、迁移和细胞外基质黏附并影响细胞骨架，这些效应与凋亡及 EGFR（表皮生长因子受体）相关信号调控有关，包括 AKT（蛋白激酶B）、PLCγ（磷脂酶Cγ）、p38 MAPK（p38丝裂原活化蛋白激酶）和 c-Jun（Jun原癌基因产物），并伴随 MMP2（基质金属蛋白酶2）表达降低；体内实验显示肿瘤体积和重量降低且未伴随体重影响。Kashimoto 等以微波辅助酸催化溶剂解制备日本柳杉和 Eucalyptus globulus 低分子量木质素，发现其通过凋亡通路调控肿瘤细胞活力，包括升高 TNF-α（肿瘤坏死因子α）、Fas 和 FasL（Fas/Fas配体）并抑制 NF-κB（核因子κB）和 mTOR（哺乳动物雷帕霉素靶蛋白）；荷瘤小鼠重复治疗抑制肿瘤生长并伴随 caspase-3（半胱天冬酶3）活性升高，同时指出木质素结构与抗肿瘤活性关系仍未完全明确。Souza 等从 Jatropha ribifolia 报道八个此前未描述的大环二萜 ribifolones A–H，其中 jatrophone 对 SK-MEL-28 黑色素瘤和 HCT116 结直肠癌细胞显示最强细胞毒活性，ribifolone C 显示中等活性。
3. 从抗癌活性到机制洞见。Zhang 等除证明 rAj-HRP 抗肿瘤作用外，还研究凋亡相关细胞内信号和分子标志物，将细胞效应与 EGFR 相关信号及凋亡通路联系。El-Far 等研究新合成胸腺醌衍生物 TQFL19 在三阴性乳腺癌模型中的作用，发现其对所评价癌细胞细胞毒活性高于胸腺醌，并在选定模型中诱导凋亡和细胞周期阻滞；体内在 4T1 同种移植模型中抑制肿瘤生长、迁移和转移。Mashozhera 等以系统层面策略研究姜黄素，在 U-87 MG 胶质母细胞瘤细胞中降低细胞活力和增殖并诱导凋亡，全基因表达谱鉴定出 5036 个差异表达基因和 13 条失调癌症相关通路，包括 MAPK（丝裂原活化蛋白激酶）、Ras（大鼠肉瘤病毒癌基因同源物）、TGF-β（转化生长因子β）、Wnt、细胞因子和 TNF 相关信号。
4. 整合组学、网络药理学与分子建模。姜黄素转录组分析提供细胞反应的广泛分子视图；J. ribifolia 研究将网络药理学、分子对接和分子动力学与实验细胞毒数据结合，网络药理学提示 PI3K-AKT-mTOR（磷脂酰肌醇3-激酶-蛋白激酶B-哺乳动物雷帕霉素靶蛋白轴）参与，分子建模用于研究选定化合物与蛋白相互作用。该部分强调计算预测与实验验证靶点需区分，计算与生物证据联合可用于提出和优先化机制假设。
5. 安全性、免疫调节与药物递送。Costa 等研究 Euphorbia hirta 叶盐水提取物，结合植物化学表征、急性毒性、血液学与生化分析、组织病理、遗传毒性评估及 sarcoma 180 模型抗肿瘤实验，发现提取物在体外和体内具有抗肿瘤活性，在所评价剂量下肿瘤重量降低约70%，实验条件下未见死亡、主要器官损伤或遗传毒性，并评价多种细胞因子以提供免疫调节反应证据。Stoyanova 等针对槲皮素和迷迭香酸的水溶性低、稳定性及生物利用度限制，开发 PLA/PEG 复合纳米纤维共递送两化合物，获得高包封效率和双相释放曲线；SH-4 黑色素瘤细胞和 HaCaT 角质形成细胞体外评价显示抗癌活性，且对正常细胞模型毒性较低。
6. 特刊新兴视角。讨论认为未来取决于整合而非孤立方法学进展：化学表征需与生物表型相连；机制假设需实验检测；计算预测需与分子和细胞证据共同解释；生物效能需与安全性、选择性、药代动力学和递送一并考虑。天然产物效应可能来自多分子通路和生物过程相互作用，故整合视角尤其相关。仍存挑战包括：复杂提取物和材料需可重复化学表征与标准化；分离化合物和衍生物需靶点识别及实验验证；计算和系统方法预测需适当实验确认；制剂和递送对克服溶解度、稳定性、生物利用度和药代局限日益重要。多学科整合可提供更全面评估框架。
7. 结论部分翻译。第二届“天然产物抗癌活性”特刊不仅反映自然界作为化学多样性来源的持续丰富性，也反映用于研究其的方法日益精细化。七项贡献跨越不同生物来源、分子类别、癌症模型、实验策略和临床前开发阶段，说明该领域当代研究的广度。更重要的是，该合集反映从生物活性鉴定向对化学结构、分子机制、肿瘤生物学、安全性和治疗递送的整合理解的渐进转变。发现、机制、计算、毒理学和制剂日益成为同一研究过程相互关联的组成部分。同时，这些研究提醒，有前景的实验活性是抗癌药物发现的起点而非终点。靶点验证、选择性、可重复性、标准化、药代动力学、生物利用度和适当的实验模型仍是未来开发的基本考虑。作者希望本特刊中的贡献将促进进一步的多学科研究，并加强天然产物化学、机制药理学、计算科学和转化肿瘤学之间的联系。最终，这些学科的持续整合可能有助于将有前景的天然产物和天然产物启发分子转化为经实验验证且具有药理学意义的抗癌候选物。
