《Cancers》：Oral Cavity Cancer and the Subsequent Incidence of Other Cancer Diagnoses: A Retrospective Cohort Study in German General Practices
编辑推荐：
背景/目的：口腔癌（oral cavity cancer）后后续癌症诊断（subsequent cancer diagnoses）已有充分记录，尤其在上呼吸消化道（upper aerodigestive tract）内。然而，来自常规全科医疗（general
背景/目的：口腔癌（oral cavity cancer）后后续癌症诊断（subsequent cancer diagnoses）已有充分记录，尤其在上呼吸消化道（upper aerodigestive tract）内。然而，来自常规全科医疗（general practices）的证据有限，尽管此类数据可为后续癌症诊断的长期记录提供补充性见解。本研究考察德国全科医疗中口腔癌后的后续癌症诊断，并评估解剖邻近癌症编码的影响。方法：本回顾性队列研究使用IQVIA Disease Analyzer数据库。纳入2005年至2024年间在德国全科诊所记录首次口腔癌（国际疾病分类第10版[International Classification of Diseases, 10th Revision，ICD-10]：C02–C06）、既往观察至少12个月且无更早癌症的成人。两个队列均采用地标设计（landmark design）：随访自索引日期后365天开始，未观察到该日期之后或在第一年记录有癌症的个体被排除。按年龄、性别、索引年份、索引日期前12个月就诊频率和Charlson合并症指数（Charlson Comorbidity Index，CCI）以1:10匹配患者。两个队列的结局定义相同（ICD-10 C00–C97，排除C02–C06和C77–C80）。采用稳健方差估计的Cox回归。结果：共分析1043例口腔癌患者和10,430名匹配个体。分别有16.8%和6.9%的个体记录有癌症诊断，对应38.0和15.6/1000人年（风险比[hazard ratio，HR] 2.43；95%置信区间[confidence interval，CI] 2.06–2.87）。≤60岁患者HR最高（HR 4.07），>70岁患者最低（HR 1.48；交互作用p<0.001）。口腔癌队列中涉及上呼吸消化道和呼吸道的后续诊断比例过高。排除解剖邻近癌症编码后关联减弱（HR 1.81；95% CI 1.51–2.17）。结论：口腔癌与后续记录癌症诊断的更高发生率相关。排除解剖邻近和可能含糊的癌症编码后，关联减弱但仍持续存在；数据不能确定这些诊断是否代表确诊的第二原发恶性肿瘤（second primary malignancies）。
研究背景：唇和口腔癌构成重要全球健康负担，2022年全球估计约389,500例新发和188,200例死亡。多数口腔恶性肿瘤为鳞状细胞癌，烟草和酒精是与之最明确相关的暴露，且也见于口咽、喉等头颈部位。口腔癌患者后续恶性肿瘤已被反复记录，尤其头颈区域和呼吸道；芬兰、丹麦和韩国人群研究均有报道。Slaughter et al.提出的场癌化（field cancerization）概念指临床可见原发肿瘤之外存在组织学或分子改变的黏膜区域，可能促成同一区域额外恶性肿瘤。后续恶性肿瘤发生可随年龄、解剖部位和随访期变化；韩国登记研究报道年龄和原发口腔癌部位差异。时间分布也重要：局部区域复发多发生在治疗后最初几年，而第二原发肿瘤在更长随访中仍具临床意义；肺癌在头颈癌幸存者中常见。现有问题包括：多数证据来自癌症登记或专门头颈癌队列，常与一般人群而非人口学和临床特征相似的匹配个体比较；常规全科医疗证据有限，而全科医生可能多年参与长期随访并记录新发恶性肿瘤；德国全科数据已用于其他人群后续癌症诊断，但据研究人员所知尚未用于口腔癌后；常规数据不能可靠区分真正异时第二原发肿瘤与复发、区域扩展或索引肿瘤重新编码，尤其解剖邻近部位。因此研究人员开展此项研究，目的是在德国全科医疗记录的口腔癌患者中，与无口腔癌匹配个体比较非索引肿瘤癌症诊断发生率，并评估观察到的关联在多大程度上依赖解剖邻近索引肿瘤编码的处理。研究得出：口腔癌与后续记录癌症诊断更高发生率相关（HR 2.43）；排除解剖邻近和可能含糊编码后关联减弱但仍显著（HR 1.81）；数据不能确定这些诊断是否为确诊第二原发恶性肿瘤。其意义在于支持口腔癌长期随访中持续关注后续恶性肿瘤，尤其上呼吸消化道和呼吸道；但数据不提供具体筛查策略或监测间隔的依据。
关键技术方法：采用IQVIA Disease Analyzer数据库的德国全科诊所常规数据（2005—2024年，随访至2026年2月），开展回顾性匹配队列研究。纳入≥18岁、首次记录口腔癌（ICD-10 C02–C06）、索引前观察≥12个月且无既往癌症者；无口腔癌个体为比较队列。两队列均采用地标设计（landmark design），随访自索引日期后365天开始，排除未继续观察或首年记录癌症者。按年龄、性别、索引年份、索引前12个月就诊频率和Charlson合并症指数（CCI）进行1:10倾向评分匹配。采用Cox回归及稳健方差估计，并进行预设敏感性分析（排除解剖邻近和可能含糊编码）及年龄、性别亚组分析；SAS 9.4分析。
研究结果：
3.1 研究样本基线特征：匹配后纳入1043例口腔癌患者和10,430名无口腔癌个体，平均年龄63.5岁（标准差[SD] 13.3）和63.6岁（SD 13.5），男性61.9%和61.2%，中位CCI均为2，索引前12个月中位就诊次数均为5（四分位距[IQR] 1–11），所有标准均数差（standardized mean difference，SMD）<0.10；口腔癌部位以舌C02（35.9%）和口底C04（30.5%）最多。通过倾向评分匹配和基线比较得出两队列基线均衡。
3.2 口腔癌与后续癌症诊断之间的关联：随访中口腔癌组175/1043（16.8%）记录癌症诊断，匹配组722/10,430（6.9%）；中位随访2.9（IQR 1.1–6.9）和3.0（IQR 1.2–6.6）年；发生率38.0和15.6/1000人年。Kaplan–Meier累积发生率从地标后1年4.2% vs 1.6%升至5年16.0% vs 7.5%，绝对差从2.6个百分点增至8.4个百分点（log-rank χ
2=118.7；p<0.001）。Cox回归HR 2.43（95% CI 2.06–2.87；p<0.001）。年龄交互p<0.001：≤60岁HR 4.07（95% CI 3.00–5.51），61–70岁HR 2.57（1.98–3.33），>70岁HR 1.48（1.08–2.03；未达Bonferroni校正阈值）。男性HR 2.62（2.13–3.22），女性HR 2.13（1.61–2.82），差异不显著（p=0.24）。进一步敏感性分析HR范围2.35–2.64。按口腔癌部位探索性分析HR 1.96–2.95，五个CI均排除1。通过Cox回归、Kaplan–Meier、亚组及敏感性分析得出：口腔癌与后续记录癌症诊断风险升高相关，年龄越小相对关联越强，各口腔癌部位点估计一致。
3.3 记录癌症诊断的分布：口腔癌组175例中39例（22.3%）编码于唇、口腔和咽C00–C14，匹配组722例中少于10例；其中舌根C01和口咽C10占39例中的32例。呼吸和胸腔内器官癌在口腔癌组为17.7% vs 10.7%（肺C34：14.9% vs 9.6%）；骨和关节软骨、其他和界定不清部位各队列少于10次。匹配组中男性生殖器官（17.2% vs 8.6%）、消化器官（17.7% vs 14.3%）、其他皮肤恶性肿瘤（18.0% vs 13.7%）和泌尿道（9.4% vs 6.3%）比例较高；乳腺和淋巴造血癌在匹配组分别为8.2%和8.0%，口腔癌组各少于10例。探索性将肺癌作为单独结局时，发生率6.1和1.6/1000人年（HR 3.74；95% CI 2.43–5.76）。通过诊断分布描述和探索性肺癌分析得出：口腔癌组后续诊断以上呼吸消化道和呼吸道比例过高；这些百分比描述记录诊断构成，不是部位别发生率。
3.4 敏感性分析与记录诊断的时间：额外排除唇、口腔和咽C00–C14、骨和关节软骨C41、其他和界定不清部位C76后，关联减弱但仍显著（HR 1.81；95% CI 1.51–2.17；p<0.001），发生率27.8和15.3/1000人年；年龄梯度持续（交互作用p=0.005），>70岁不再显著（HR 1.20；95% CI 0.85–1.68；p=0.299）。口腔癌队列中，47例编码于解剖邻近或含糊部位的诊断中18例（38.3%）在地标后第一年记录，其他部位128例中21例（16.4%）（p=0.002）；整个随访诊断时间分布无显著差异（中位2.8 vs 3.8年；p=0.096）。通过预设敏感性分析和事件时间分析得出：解剖邻近编码对主要关联贡献较大；其早期集中与残留复发或持续疾病捕获相容，但时间不能可靠区分复发与真正第二原发肿瘤。
讨论部分总结：在这项基于德国全科医疗数据的匹配队列研究中，口腔癌患者后续记录癌症诊断发生率显著高于匹配无口腔癌个体；关联见于两性和所有口腔癌亚部位，≤60岁点估计最高；排除解剖邻近或可能重叠编码后关联减弱但仍显著，但数据不能将剩余诊断视为确诊独立原发恶性肿瘤。该结果与芬兰、丹麦和韩国人群研究总体一致，但因研究设计差异，直接比较效应量需谨慎；本研究使用匹配比较队列平衡年龄、性别、索引年份、合并症和索引前就诊频率，但诊断无组织病理验证，评估的是后续记录癌症诊断而非确诊第二原发恶性肿瘤。年龄梯度可能部分反映匹配队列背景癌症发生率随年龄上升，而非老年患者后续诊断实质性减少；男性点估计较高但差异不显著，吸烟饮酒信息不可用，不能直接归因。后续诊断分布与既往研究相符，头颈和呼吸道比例高，可能涉及共享烟草酒精暴露、场癌化和医疗监测差异，但数据不能区分相对贡献；呼吸道肿瘤解剖上不同于口腔，较少可能反映编码重叠，但更密集诊断影像和共享暴露也可能贡献。邻近索引肿瘤的编码需谨慎解释，骨、界定不清部位及舌根/口咽诊断在无组织学、侧别和分期时不能可靠区别于重新分类、局部复发或区域扩展；敏感性分析显示这些编码对主要关联贡献大，剩余关联不能确定多少反映真实后续恶性肿瘤而非监测差异、残余错分或共享暴露；邻近部位诊断早期集中与残留复发或持续疾病捕获相容，但时间不能可靠区分。临床意义支持长期随访中持续关注后续恶性肿瘤，尤其上呼吸消化道和呼吸道，但不提供具体筛查策略或监测间隔依据。优势包括大样本、1000多家德国全科诊所常规数据、匹配比较队列、12个月地标设计、预设敏感性和事件时间分析；局限包括ICD-10编码未经病理或登记验证、记录日期可能非实际诊断日期、所有部位可能错分、地标未必准确对应实际诊断后12个月、死亡日期不可用且死亡不能作为竞争事件、随访至最后就诊可能高估累积发生率、既往癌症患者监测更密集可能增加记录机会、肿瘤分期组织学治疗HPV状态吸烟饮酒不可用致残余混杂、比较队列排除任何时间口腔癌、CCI匹配包含索引后第一年诊断但两队列相似且替代匹配结果相似、地标限制限制外推。
研究结论部分翻译：在德国全科医疗中，记录有口腔癌的患者后续记录癌症诊断的发生率高于无口腔癌的匹配个体。口腔癌队列中涉及上呼吸消化道和呼吸道的后续诊断比例过高。排除解剖邻近和可能含糊的癌症编码后关联减弱但仍存在（HR 1.81）。现有数据不能确定这些诊断是否代表确诊的第二原发恶性肿瘤。结果描述记录的口腔癌与后续癌症诊断之间的关联，不建立因果关系。
