OncoScore：急性肺栓塞患者中既往未识别恶性肿瘤的诊断预测评分

《Cancers》：Development of the OncoScore: A Diagnostic Prediction Score for Previously Unrecognized Malignancy in Patients with Acute Pulmonary Embolism

　　

背景/目的： 肺栓塞（PE）可能是既往未识别恶性肿瘤的首发临床表现。本研究旨在开发OncoScore，一种用于评估急性PE住院期间诊断为既往未识别恶性肿瘤概率的诊断预测评分。方法： 研究人员开展了一项回顾性诊断预测模型推导研究，数据来源于前瞻性收集的多中心区域肺栓塞注册登记研究（REPER）。采用逻辑回归和卡方自动交互检测（CHAID）分析评估候选预测因子，并将独立预测因子纳入OncoScore。通过受试者工作特征（ROC）分析评估区分度，通过校准斜率和校准图评估校准度，并通过Bootstrap重抽样进行内部验证。采用约登指数确定的截断值计算诊断性能指标。结果： 在2615例急性PE患者中，91例为新诊断恶性肿瘤，265例为既往已知恶性肿瘤，2259例无恶性肿瘤。最终OncoScore包含血红蛋白、C反应蛋白、血小板计数和白细胞计数，总分范围为0至7分。OncoScore的曲线下面积（AUC）为0.702（95%置信区间[CI] 0.653–0.751；p < 0.001）。固定评分的Bootstrap内部验证得出经乐观校正的AUC为0.7013，经乐观校正的校准斜率为1.015。当在Bootstrap过程中重复预测因子选择和CHAID截断点确定时，经乐观校正的AUC为0.6560。患者被分为低危（≤2）、中危（3–4）和高危（≥5）组，观察到的恶性肿瘤患病率分别为1.1%、5.5%和10.8%。以≥3分为截断值时，敏感性为87.5%，特异性为46.5%，阳性预测值为6.4%，阴性预测值为98.9%。结论： OncoScore是一种简单的基于实验室指标的预测工具，显示出中等区分度，并能识别出急性PE住院期间诊断的恶性肿瘤的不同风险分层。该评分应被视为初步推导阶段的模型，在临床实施前需要进行独立的外部验证。

论文解读：OncoScore——急性肺栓塞患者中既往未识别恶性肿瘤的诊断预测评分

1. 研究背景与问题

肺栓塞（PE）与恶性肿瘤之间存在明确的关联。癌症相关血栓形成是一个复杂的临床实体，源于促血栓形成的肿瘤生物学特性、抗癌治疗、全身炎症及患者相关因素的相互作用，导致该人群PE发生率和预后均更差。值得注意的是，PE可能先于恶性肿瘤的诊断，并在部分患者中成为癌症的首发临床表现。既往研究表明，约2–10%的静脉血栓栓塞症（VTE）患者随后会被诊断为既往未识别的恶性肿瘤，且在血栓事件后第一年内风险最高。

尽管PE与恶性肿瘤之间的关联已被充分证实，但对于急性PE患者的系统性癌症筛查策略尚未达成共识。目前的推荐意见主要源自对不明原因VTE的研究，多数指南支持有限的初始筛查方案，因为包括计算机断层扫描（CT）或正电子发射断层扫描/计算机断层扫描（PET/CT）在内的广泛筛查策略并未显示能带来明确的生存获益。因此，近期综述强调需要采取更个体化、基于风险的方法，以识别最有可能从额外诊断评估中获益的患者，同时避免不必要的费用、辐射暴露、侵入性操作和心理负担。

在此背景下，一个简单且易于应用的、用于评估急性PE住院期间恶性肿瘤诊断概率的工具将具有重要的临床价值。现有预测模型主要是为了预测VTE后随访期间发现的隐匿性癌症而开发的。相比之下，本研究针对一个不同的临床问题：识别在急性肺栓塞住院期间诊断的恶性肿瘤。这两种方法应被视为互补性的。

2. 研究概述与意义

研究人员基于多中心区域肺栓塞注册登记研究（REPER）的前瞻性收集数据，开展了一项回顾性诊断预测模型推导研究。最终开发出OncoScore，这是一个由入院时常规可获得的实验室参数构成的简单评分系统，用于估计急性PE住院期间诊断出既往未识别恶性肿瘤的可能性。该评分整合了血红蛋白、C反应蛋白（CRP）、血小板计数和白细胞计数，将患者分为低、中、高三个风险组，观察到的新诊断恶性肿瘤患病率逐步升高。OncoScore显示出中等的区分能力，其高阴性预测值（NPV）提示其可能有助于识别那些在住院期间额外肿瘤学检查诊断获益较低的患者。然而，由于整个模型开发过程中的数据驱动步骤存在不稳定性，该评分应被视为初步推导阶段模型，在临床实施前需进行独立外部验证。

3. 关键技术方法

本研究采用的主要技术方法包括：1）基于多中心前瞻性注册登记研究（REPER，包含8家医院，连续纳入2015年1月至2025年12月的急性PE患者）的数据进行回顾性分析；2）应用单变量逻辑回归分析筛选候选预测因子；3）采用卡方自动交互检测（CHAID）分类树分析确定连续变量的最优截断值；4）利用多变量逻辑回归评估各成分的独立贡献；5）通过受试者工作特征（ROC）曲线分析评估区分度，并以AUC量化；6）采用Bootstrap重抽样（2000次）进行内部验证，评估模型的乐观偏差。

4. 研究结果

4.1 研究人群与基线特征

共纳入2615例急性PE患者，其中91例（3.5%）在住院期间新诊断恶性肿瘤，265例（10.1%）有既往已知活动性恶性肿瘤，2259例（86.4%）在住院期间无恶性肿瘤证据。三组间年龄和性别分布相似。贫血在两组癌症患者中更为常见。D-二聚体和CRP浓度在两组癌症患者中均高于无恶性肿瘤患者。体重指数（BMI）类别在三组间存在显著差异，超重和肥胖在无恶性肿瘤患者中更常见。

4.2 单变量逻辑回归分析

单变量逻辑回归分析确定了四个连续的实验室变量（CRP、白细胞计数、血小板计数和血红蛋白）以及BMI是新诊断恶性肿瘤的显著预测因子，而年龄、性别、肾功能、D-二聚体及评估的合并症与结局无显著关联。

4.3 OncoScore的推导

基于单变量分析结果，四个实验室变量被选入CHAID分析以确定最优截断值。BMI虽为显著预测因子但因缺失值比例过高未被纳入。最终OncoScore的组成及赋分如下：CRP ≤56 mg/L得0分，>56 mg/L得1分；血小板计数 ≤225×10⁹/L得0分，>225×10⁹/L得1分；白细胞计数 ≤16×10⁹/L得0分，>16×10⁹/L得2分；血红蛋白 >142 g/L得0分，>103–≤142 g/L得2分，≤103 g/L得3分。总分范围0–7分。在多变量逻辑回归中，所有四个成分均保持与新诊断恶性肿瘤的独立关联，其中血红蛋白成分显示出最强的独立关联。

4.4 OncoScore的风险类别

根据得分分布和观察到的恶性肿瘤患病率，定义了三个描述性风险分层：低危（≤2分）、中危（3–4分）和高危（≥5分）。三个风险类别中新诊断恶性肿瘤的观察患病率呈阶梯式增加，分别为1.1%、5.5%和10.8%。

4.5 区分性能、内部验证与校准

在2189例具有完整OncoScore数据的患者中进行ROC分析，AUC为0.702（95% CI 0.653–0.751；p < 0.001）。Brier评分为0.038。固定最终评分的Bootstrap内部验证得出经乐观校正的AUC为0.7013，校准斜率为1.015。当在Bootstrap中重复预测因子选择和CHAID截断点确定时，经乐观校正的AUC降至0.6560。决策曲线分析显示，在一系列低阈值概率下，OncoScore的净获益高于“调查所有患者”或“不调查任何患者”的策略。以约登指数确定的≥3分为最优截断值，敏感性为87.5%，特异性为46.5%，阳性预测值（PPV）为6.4%，阴性预测值（NPV）为98.9%。

4.6 探索性分析与亚组分析

在既往已知恶性肿瘤患者中的探索性分析显示，OncoScore的AUC为0.660。在根据胸部CT肺动脉造影（CTPA）可检测性进行的亚组分析中，对于CTPA不可检测的恶性肿瘤，OncoScore的区分性能略高（AUC 0.723），而对于CTPA可检测的恶性肿瘤，AUC为0.681。

5. 讨论与结论

讨论部分总结： OncoScore的主要临床价值在于其可能支持急性PE住院期间关于额外肿瘤学评估的决策。该评分在推导队列中表现出中等区分能力，并识别出一个低风险亚组（得分≤2），其新诊断恶性肿瘤的患病率仅为1.1%，而使用≥3分截断值时NPV达98.9%。这表明OncoScore可能有助于识别那些在住院期间进行广泛额外肿瘤学检查诊断获益相对较低的患者，但该阈值的临床意义需进一步验证。重要的是，低OncoScore不应被解释为排除隐匿性恶性肿瘤，也不应单独作为停止临床指示的癌症检查或后续随访的理由。相反，由于其适度的特异性和低PPV，OncoScore不应用于确认恶性肿瘤的存在。OncoScore的开发基于入院时常规可获得的实验室参数，这些参数反映了恶性肿瘤、炎症和血栓形成之间的已知病理生理关系，其中血红蛋白显示出最强的独立关联。与旨在预测VTE后随访期间诊断的隐匿性癌症的RIETE评分和CAVE评分不同，OncoScore是针对急性PE住院期间诊断的恶性肿瘤这一特定临床目标而设计的，两者应视为互补而非竞争的方法。本研究存在若干局限性，包括回顾性设计、非标准化的癌症诊断流程、潜在的结果误分类风险、数据驱动的开发步骤存在不稳定性等。因此，OncoScore应被视为初步推导阶段模型，在临床实施前需进行独立的外部验证。

研究结论翻译： OncoScore代表了一种简单的基于实验室指标的工具，用于评估急性肺栓塞患者中存在既往未识别恶性肿瘤的概率。在该推导队列中，该评分显示出中等区分度，并识别出一个在住院期间新诊断恶性肿瘤观察患病率较低的亚组。由于该评分完全依赖于常规可获得的实验室参数，因此成本低廉且可在入院时立即应用，无需额外检测即可促进风险分层。OncoScore应被视为初步推导阶段模型。低评分不能排除隐匿性恶性肿瘤，也不应单独作为停止临床指示的检查或后续随访的理由。在常规临床实施之前，需要进行独立的外部验证。