《iScience》：A biomarker analysis of plasma RIME and PD-L1 for stratifying first-line immunochemotherapy outcomes in advanced ESCC
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一线PD-1抑制剂联合化疗在晚期ESCC中的临床获益仍存在异质性，PD-L1单独分层价值有限。研究人员在一个晚期ESCC患者多中心队列中评估了血浆长链非编码RNA RIME（lncRNA RIME）作为一线治疗结局分层潜在生物标志物的价值。在化疗联合PD-1抑
一线PD-1抑制剂联合化疗在晚期ESCC中的临床获益仍存在异质性，PD-L1单独分层价值有限。研究人员在一个晚期ESCC患者多中心队列中评估了血浆长链非编码RNA RIME（lncRNA RIME）作为一线治疗结局分层潜在生物标志物的价值。在化疗联合PD-1抑制剂组中，RIME-low（低表达）与更高的客观缓解率（ORR）和更好的无进展生存期（PFS）/总生存期（OS）相关，而RIME-high（高表达）与较差结局相关。RIME/PD-L1联合评估可进一步区分临床获益。巢式模型分析显示，RIME提供了超越PD-L1的非冗余结局信息，且治疗与RIME的交互作用支持ORR和PFS的探索性预测信号。总体而言，血浆RIME与结局分层相关，是ESCC免疫化疗获益的潜在预测性生物标志物。
食管癌是全球癌症相关死亡的主要原因之一，东亚地区负担尤为沉重。尽管治疗策略持续进步，晚期/转移性食管鳞状细胞癌（ESCC）的整体预后仍差，系统治疗长期获益有限。多项III期随机对照试验已证实，一线PD-1抑制剂联合铂类化疗可改善客观缓解率（ORR）和生存结局，已成为重要标准治疗。然而，即使在免疫化疗联合治疗下，临床结局仍显著异质：部分患者获得持久缓解，另一些患者仍早期进展或获益有限，提示现有分层标志物尚不足以完全解释疗效差异。PD-L1是目前最常用的免疫治疗分层因子，但在ESCC中的预测价值存在争议；不同抗体、评分系统（如CPS、TPS、TAP）及截断值定义进一步限制了跨研究比较和临床解读。一项纳入2024年9月FDA肿瘤药物咨询委员会会议数据的荟萃分析显示，PD-L1阴性ESCC患者未从PD-1/PD-L1抑制剂中获得显著OS获益，而JUPITER-06的TPS分层事后分析则提示无论TPS水平如何均可见临床获益。总体而言，现有证据支持将PD-L1视为有临床意义但不充分的基线分层标志物，而非能独立稳定区分获益人群的决定性生物标志物。同时，基于高通量平台的基因组/转录组预测策略成本高、技术复杂，不便常规应用。因此，需要实用易得的生物标志物来更好区分不同获益程度的患者。
研究人员的前期研究表明，RIME通过增加PD-L1和IDO-1启动子处H3K4me3富集，上调PD-L1和IDO-1表达，减少肿瘤内T细胞浸润和活性，促进ESCC免疫逃逸并导致免疫治疗抵抗。基于此，研究人员利用一项多中心队列的447例晚期ESCC患者的治疗前血浆标本和临床数据，检测血浆长链非编码RNA（lncRNA）RIME（LINC02096）表达，采用基于无进展生存期（PFS）时间事件状态的最大选择秩统计确定探索性截断值2.23，将患者分为RIME-low和RIME-high组，评估ORR、PFS和OS，并在化疗联合PD-1抑制剂组中按PD-L1肿瘤比例评分（TPS）阈值（<1%、≥1%、≥5%、≥10%）进行亚组分析，以评价RIME与PD-L1联合的区分价值。该研究旨在明确血浆lncRNA RIME在PD-1抑制剂联合化疗患者中区分临床获益的价值，并评估其与PD-L1联合能否更精确地区分不同获益程度的人群。
关键技术方法包括：血浆样本采集、RNA提取并加入外源性polyA spike-in对照进行归一化，采用实时定量PCR（qPCR）检测RIME表达，以2
?ΔCt法计算相对表达量并作对数转换；PD-L1免疫组化（6E8抗体）评估TPS；采用最大选择秩统计基于PFS确定截断值；Kaplan-Meier曲线、log-rank检验和Cox比例风险模型分析生存；巢式模型比较似然比检验、受试者工作特征曲线下面积（AUC）和Harrell's C-index；治疗×RIME交互作用模型探索预测信号；Benjamini-Hochberg错误发现率（BH-FDR）校正多重比较。样本来源于多中心队列，包括化疗组218例和化疗联合PD-1抑制剂组229例（方案为卡瑞利珠单抗联合紫杉醇和顺铂）。
研究结果如下：
**按RIME状态的基线特征**：447例患者中，化疗组RIME-high 79例（36.2%），化疗联合PD-1抑制剂组RIME-high 81例（35.4%）。两组间年龄、性别、ECOG体能状态、疾病状态、转移部位数、肝转移、既往放化疗及PD-L1分布均大致均衡。
**化疗联合PD-1抑制剂组中PD-L1定义亚组的疗效和生存结局**：以PD-L1<1%为参照，分别比较≥1%、≥5%、≥10%阈值定义人群，Kaplan-Meier曲线显示OS和PFS分离有限；单独Cox模型中PFS和OS均无显著差异，ORR无一致梯度，表明PD-L1单独分层能力有限。
**按基线RIME状态及PD-L1定义亚组的客观缓解**：化疗组中RIME-low和RIME-high的ORR相近（70.59% vs 65.79%）；化疗联合PD-1抑制剂组中RIME-low显著更高（84.25% vs 61.54%，P<0.001）。在PD-L1≥1%、≥5%、≥10%亚组中，RIME-low与RIME-high的ORR差异均有统计学意义（P值分别<0.001、0.001、0.002）；PD-L1<1%亚组中趋势一致但未达显著（P=0.231）。
**按基线RIME状态及PD-L1定义亚组的总体生存**：化疗组中RIME-high与较差OS相关（HR=1.41，95%CI 1.05–1.91，P=0.023）；化疗联合PD-1抑制剂组整体未达显著（HR=1.32，P=0.083）。但在PD-L1≥1%（HR=1.74，P=0.010）、≥5%（HR=1.73，P=0.020）、≥10%（HR=2.01，P=0.012）亚组中，RIME-high均名义上与较差OS相关；PD-L1<1%亚组无差异（HR=1.02，P=0.939）。
**按基线RIME状态及PD-L1定义亚组的无进展生存**：化疗组中RIME-high与PFS的关联未达显著；化疗联合PD-1抑制剂组中RIME-high PFS较差（HR=1.38，P=0.046）。PD-L1≥1%（HR=2.01，P=0.001）和≥5%（HR=1.83，P=0.010）亚组显著，≥10%亚组趋势一致但未显著（HR=1.70，P=0.063），<1%亚组无差异（HR=0.93，P=0.771）。
**化疗联合PD-1抑制剂组中RIME与PD-L1联合评估**：森林图显示PD-L1<1%时RIME区分能力有限；PD-L1≥1%和≥5%时RIME-high与更差PFS/OS相关；≥10%时OS区分效应进一步增强。联合分组中，RIME-low/PD-L1-high（≥10%）中位OS最长（18.56个月），RIME-high/PD-L1-high中位OS最短（10.20个月），差异8.36个月（HR=2.01，P=0.012）。经BH-FDR校正后，所有名义显著的亚组关联仍显著（q<0.05）。
**RIME超越PD-L1的独立结局信息**：在PD-L1≥1%亚组中，加入RIME后ORR的AUC从0.611提高到0.773（似然比检验P=2.24×10
?5），PFS的C-index从0.523提高到0.604（P=0.002），OS从0.511提高到0.583（P=0.013），说明RIME提供非冗余的结局区分信息。
**敏感性分析**：采用中位截断、三分位数分组、连续变量等多种模型，关联方向一致但统计学强度减弱；bootstrap重采样显示截断值稳定性有限，提示截断值2.23应视为探索性分层阈值而非验证性临床决策阈值。
**血浆RIME动态变化**：探索性分析显示RIME下降组的疗效和预后优于升高组，但因样本量有限未达统计学显著。
**治疗×RIME交互作用**：ORR交互作用在总体及PD-L1≥1%、≥5%、≥10%亚组显著；PFS交互作用在PD-L1≥1%、≥5%、≥10%亚组显著；OS交互方向一致但未达显著，提示基线RIME状态具有探索性预测信号。
**多变量分析**：校正年龄、性别、ECOG、分期、转移负荷、既往放疗和PD-L1后，化疗联合PD-1抑制剂组中RIME-high仍与较低ORR和较差PFS/OS显著相关。
**安全性**：RIME-low和RIME-high组的≥3级不良事件发生率（75.7% vs 74.1%）、严重不良事件发生率（39.9% vs 37.0%）相似，说明RIME主要与疗效而非安全性相关。
讨论部分指出，PD-L1单独分层不足以区分临床获益，RIME可提供补充信息。结合前期机制研究，RIME通过表观遗传调控PD-L1/IDO-1影响免疫逃逸，这与临床观察到的结局差异一致。联合RIME与PD-L1可更精确地区分获益人群，且RIME提供了超越PD-L1的非冗余信息。治疗×RIME交互作用为RIME的预测价值提供了探索性证据。
研究结论：该探索性生物标志物分析表明，血浆lncRNA RIME与免疫化疗结局分层相关；联合PD-L1评估可更精确地区分临床获益不同的患者。RIME是一种潜在的免疫化疗获益预测性生物标志物，但需在外部队列和前瞻性研究中进一步验证。
