西达本胺联合顺铂治疗晚期腺样囊性癌的单臂II期临床试验

《iScience》：A single arm phase II trial of chidamide plus cisplatin in advanced adenoid cystic carcinoma

　　

Highlights
• 西达本胺联合顺铂治疗复发或转移性腺样囊性癌（ACC）的前瞻性二期试验
• 预设的客观缓解率（ORR）终点未达成；22 名患者中确认的 ORR 为 13.6%
• 疾病控制率为 86.4%，中位无进展生存期（PFS）为 17.9 个月
• 毒性可控，无治疗相关死亡

Summary
复发或转移性腺样囊性癌（ACC）的全身治疗仍然有限，且难以实现持久的疾病控制。我们进行了一项前瞻性、单臂二期试验，评估西达本胺（一种组蛋白去乙酰化酶抑制剂）联合顺铂治疗 24 名复发或转移性疾病患者的效果。患者接受短期西达本胺诱导治疗，随后接受长达六个周期的联合治疗。研究未达到预设的客观缓解目标，在 22 名疗效可评估患者中，确认的客观缓解率为 13.6%。然而，86.4% 的患者观察到疾病控制，中位无进展生存期为 17.9 个月，中位总生存期（OS）为 40.3 个月。毒性可控，无治疗相关死亡。这些发现支持进一步评估组蛋白去乙酰化酶抑制剂 - 铂类策略作为这种罕见癌症的疾病控制方法，同时需要在更大规模的研究中进行验证。

Graphical abstract
图文摘要

Introduction
腺样囊性癌（ACC）是一种罕见的唾液腺恶性肿瘤，其特征是临床病程惰性但持续，常伴有神经周围侵犯、局部复发和晚期远处转移。根治性手术和放疗是局部疾病的主要治疗方法，但复发或转移性 ACC 仍难以管理。
目前没有确立的复发或转移性 ACC 全身治疗标准护理。传统细胞毒性化疗，包括铂类方案，产生的反应温和且往往不持久。靶向治疗显示出不同的活性。多激酶抑制剂，如仑伐替尼，显示出温和的客观缓解活性，但经常观察到疾病稳定，二期研究的中位无进展生存期（PFS）约为 17-18 个月，尽管慢性毒性可能需要中断或停止给药。阿帕替尼在单中心研究报告了较高的缓解估计值，尽管各研究间的结果仍具异质性，且毒性可能会限制治疗的持续进行。表皮生长因子受体和 KIT 抑制剂显示出有限的活性，免疫检查点阻断总体上表现不佳，这与 ACC 的免疫冷生物学特性相符。这些数据强调需要基于机制的策略来改善持久的疾病控制，而不是仅依赖深度的肿瘤消退。
表观遗传失调已成为 ACC 的一个潜在治疗脆弱点。组蛋白去乙酰化酶（HDAC）抑制剂可以调节染色质可及性，促进细胞周期停滞和分化，并增强对 DNA 损伤治疗的敏感性。临床上，泛 HDAC 抑制剂伏立诺他在复发或转移性 ACC 中显示出持久的疾病控制，支持进一步评估该类药物。西达本胺（又称 tucidinostat）是一种口服苯甲酰胺 HDAC 抑制剂，在其他恶性肿瘤中已有明确的临床使用，并在 ACC 中显示出初步活性。临床前 ACC 模型进一步表明，HDAC 抑制可能使肿瘤细胞对顺铂诱导的 DNA 损伤敏感并促进衰老，为将西达本胺与铂类化疗联合提供了依据。
在此基础上，我们进行了一项针对复发或转移性 ACC 患者西达本胺联合顺铂的前瞻性、单臂、二期研究。该研究评估了确认的客观缓解率（ORR）作为主要终点，疾病控制率（DCR）、PFS、总生存期（OS）、安全性和患者报告的健康相关生活质量作为次要结局。

Results
24 名接受治疗的患者中有 22 名可进行疗效评估
2018 年 6 月至 2020 年 2 月间，24 名患者接受了至少一剂西达本胺联合顺铂治疗，并被纳入安全人群（图 1）。2 名患者因撤回知情同意（n = 1）和体能状态下降（n = 1）没有基线后的肿瘤评估，剩下 22 名患者属于疗效可评估人群。在这些患者中，11 名（50.0%）完成了所有六个计划周期，11 名（50.0%）因撤回知情同意（n = 5）、影像学进展（n = 4）或不可耐受的毒性（n = 2）提前停止治疗。

Figure 1 患者分配和分析人群
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显示患者入组、治疗暴露和分析人群的流程图。24 名入组并接受至少一剂西达本胺联合顺铂治疗且被纳入安全人群的患者中，22 名至少有一次基线后的肿瘤评估，构成了疗效可评估人群。2 名患者因撤回知情同意（n = 1）或体能状态下降（n = 1）被排除在疗效分析之外。在疗效可评估患者中，11 名完成了所有六个计划周期，11 名因撤回知情同意（n = 5）、疾病进展（n = 4）或不可耐受的毒性（n = 2）提前停止治疗。缩写：ACC，腺样囊性癌；ECOG，美国东部肿瘤协作组；R/M，复发或转移。

大多数患者有转移性疾病和较短的无病间隔期
基线特征总结于表 1。在 24 名接受治疗的患者中，平均年龄为 48.5 岁（标准差，10.9），11 名患者（45.8%）为男性。15 名患者（62.5%）的无病间隔期（DFI）小于 30 个月。研究入组时，23 名患者（95.8%）有远处转移，并被归类为 IVC 期疾病；20 名患者（83.3%）存在肺转移。12 名患者（50.0%）未接受过任何先前全身治疗，12 名（50.0%）至少接受过一种先前全身治疗方案。22 名患者有基线整体健康状况评分，中位评分为 42.5（范围，28 至 83）。

| 特征 | 值 |
| :--- | :--- |
| 性别 | |
| 男性 | 11 (45.8) |
| 女性 | 13 (54.2) |
| 年龄，岁 | |
| 均值（标准差） | 48.5 (10.9) |
| 无病间隔期，年? | |
| 均值（标准差） | 3.2 (4.1) |
| <30 个月 | 15 (62.5) |
| ≥30 个月 | 9 (37.5) |
| 原发部位 | |
| 下颌下腺 | 9 (37.5) |
| 口咽 | 1 (4.2) |
| 口腔 | 3 (12.5) |
| 腭 | 2 (8.3) |
| 上颌窦 | 1 (4.2) |
| 舌 | 3 (12.5) |
| 腮腺 | 3 (12.5) |
| 气管 | 1 (4.2) |
| 甲状腺 | 1 (4.2) |
| 初始治疗 | |
| 仅手术 | 2 (8.3) |
| 手术加辅助治疗 | 19 (79.2) |
| 姑息治疗 | 2 (8.3) |
| 粒子束放疗 | 1 (4.2) |
| 既往全身治疗方案 | |
| 0 | 12 (50.0) |
| 1 | 6 (25.0) |
| 2 | 2 (8.3) |
| 3 | 4 (16.7) |
| 远处转移 | |
| 有 | 23 (95.8) |
| 无 | 1 (4.2) |
| 临床分期? | |
| IVA | 1 (4.2) |
| IVC | 23 (95.8) |
| 转移部位? | |
| 肺 | 20 (83.3) |
| 胸膜或胸壁 | 7 (29.2) |
| 骨 | 6 (25.0) |
| 淋巴结 | 4 (16.7) |
| 肝 | 2 (8.3) |
| 癌症相关疼痛 | 6 (25.0) |
| 基线 EORTC QLQ-C30 整体健康状况评分 | |
| 中位（范围） | 42.5 (28–83) |

表 1 接受治疗人群的基线特征
数据为 No. (%) 除非另有说明。EORTC QLQ-C30，欧洲癌症研究与治疗组织生活质量问卷核心 30 项。
?无病间隔期是从完成初始治疗到首次记录复发或转移的时间计算的。
?临床分期是根据美国联合委员会癌症分期手册第 8 版确定的。
?转移部位不是互斥的。
?22 名患者有基线欧洲癌症研究与治疗组织生活质量问卷核心 30 项整体健康状况评分。
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毒性主要为血液学毒性且可控
在所有 24 名接受治疗的患者中评估了安全性（表 2）。血液学不良事件最为常见。13 名患者（54.2%）发生中性粒细胞减少症，其中 4 名（16.7%）为 3 级或 4 级中性粒细胞减少症。11 名患者（45.8%）发生白细胞减少症，10 名（41.7%；3 级或 4 级，n = 1 [4.2%]）发生血小板减少症，4 名（16.7%）发生贫血。最常见的非血液学不良事件是恶心（8 名患者，33.3%）和呕吐（7 名患者，29.2%），各有一例 3 级事件。3 名患者（12.5%）发生剂量减少，其中包括 2 名（8.3%）西达本胺剂量减少。2 名患者因不良事件停止治疗，未报告治疗相关死亡。

| 不良事件 | 任何级别，no. (%) | 3 级或 4 级，no. (%) |
| :--- | :--- | :--- |
| 中性粒细胞减少症 | 13 (54.2) | 4 (16.7) |
| 白细胞减少症 | 11 (45.8) | 0 (0.0) |
| 血小板减少症 | 10 (41.7) | 1 (4.2) |
| 恶心 | 8 (33.3) | 1 (4.2) |
| 呕吐 | 7 (29.2) | 1 (4.2) |
| 贫血 | 4 (16.7) | 0 (0.0) |
| 便秘 | 3 (12.5) | 0 (0.0) |
| 疲劳 | 3 (12.5) | 0 (0.0) |
| 疼痛 | 2 (8.3) | 0 (0.0) |
| 腹泻 | 1 (4.2) | 0 (0.0) |
| 红细胞计数减少 | 1 (4.2) | 0 (0.0) |
| 上腹痛 | 1 (4.2) | 0 (0.0) |
| AST 升高 | 1 (4.2) | 1 (4.2) |
| 胃痛 | 1 (4.2) | 0 (0.0) |
| 胃肠道症状 | 1 (4.2) | 0 (0.0) |
| 低白蛋白血症 | 1 (4.2) | 0 (0.0) |
| 上呼吸道感染 | 1 (4.2) | 0 (0.0) |
| 血红蛋白减少 | 1 (4.2) | 0 (0.0) |
| 震颤 | 1 (4.2) | 0 (0.0) |
| 骨髓抑制 | 1 (4.2) | 1 (4.2) |
| ALT 升高 | 1 (4.2) | 0 (0.0) |

表 2 接受治疗人群的不良事件
数据为 No. (%)。不良事件根据美国国家癌症研究所不良事件常用术语标准第 4.0 版进行分级。ALT，丙氨酸氨基转移酶；AST，天冬氨酸氨基转移酶。
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尽管客观缓解有限，但疾病控制频繁
在 22 名疗效可评估患者中，确认的部分缓解发生在 3 名患者（13.6%），疾病稳定在 16 名（72.7%），疾病进展在 3 名（13.6%）；未观察到完全缓解（表 3）。确认的 ORR 为 13.6%，预设的客观缓解目标未达到。DCR 为 86.4%（22 名中 19 名；95% CI，65.1 至 97.1）。Kaplan-Meier 估计的 6 个月 PFS 率为 71.0%（95% CI，58.8 至 93.6），17 名患者（77.3%）无进展生存至少 6 个月。

| 结果 | 值 |
| :--- | :--- |
| 最佳总体反应 | |
| 完全缓解 | 0 (0.0) |
| 确认的部分缓解 | 3 (13.6) |
| 疾病稳定 | 16 (72.7) |
| 疾病进展? | 3 (13.6) |
| 确认的客观缓解率? | 3 (13.6) |
| 95% CI | 2.9 至 34.9 |
| 疾病控制率? | 19 (86.4) |
| 95% CI | 65.1 至 97.1 |
| 6 个月无进展生存率? | 71.0% |
| 95% CI | 58.8 至 93.6 |
| 无进展生存≥6 个月? | 17 (77.3) |

表 3 疗效可评估人群的疗效结果
数据为 No. (%) 除非另有说明。CI，置信区间。
?1 名患者根据非目标病灶的进展判定为疾病进展。
?确认的客观缓解率定义为完全缓解或根据实体瘤疗效评价标准第 1.1 版的确认部分缓解。客观缓解需要确认。
?疾病控制率定义为最佳总体反应为完全缓解、部分缓解或疾病稳定的患者比例。
?6 个月无进展生存率使用 Kaplan-Meier 法估计。
?此值表示无进展生存至少 6 个月的患者观察比例。
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个体肿瘤变化和 PFS 间隔如图 2 所示，纵向目标病灶变化如图 S1 所示。在疗效可评估人群中，中位 PFS 为 17.9 个月（95% CI，7.2 至无法估计；12 个事件），中位 OS 为 40.3 个月（95% CI，22.8 至无法估计；13 例死亡）（图 3）。在探索性分析中，第 2 周期后的早期肿瘤缩小与更长的 PFS 和 OS 相关，而先前全身治疗状态与结果无显著相关性（图 S2；表 S1 和 S2）。表 S3 提供了按治疗完成情况进行的描述性比较。

Figure 2 个体肿瘤变化和无进展生存期间隔
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(A) 瀑布图显示个别患者目标病灶直径之和从基线的最佳百分比变化，按缓解深度排序。虚线表示实体瘤疗效评价标准第 1.1 版的部分缓解（?30%）和疾病进展（+20%）阈值。星号表示确认的部分缓解。
(B) 游标图显示 PFS 间隔、首次记录部分缓解的时间和临床相关事件。每个水平条代表一名个体患者，条带长度对应治疗开始的 PFS 间隔。条带颜色表示根据实体瘤疗效评价标准第 1.1 版的最佳总体反应。符号表示首次记录部分缓解的时间、完成六个周期的治疗、因疾病进展或不良事件停止治疗、撤回知情同意和死亡。另见图 S1。缩写：AE，不良事件；PD，疾病进展；PR，部分缓解；SD，疾病稳定。

Figure 3 无进展生存期和总生存期的 Kaplan-Meier 估计
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疗效可评估人群中 PFS 和 OS 的 Kaplan-Meier 曲线。时间零是首次研究治疗日期，包括西达本胺诱导治疗。
(A) PFS (n = 22; 12 个事件)，事件定义为影像学进展或死亡。中位 PFS 为 17.9 个月（95% CI，7.2 至无法估计）。
(B) OS (n = 22; 13 例死亡)。中位 OS 为 40.3 个月（95% CI，22.8 至无法估计）。阴影带表示 95% CI；刻度标记表示删失。缩写：CI，置信区间；NE，无法估计。

全球健康状况评分进行了描述性总结
22 名患者在基线时有欧洲癌症研究与治疗组织生活质量问卷核心 30 项（EORTC QLQ-C30）全球健康状况评分，较少患者在治疗期间有评分。在观察病例中，在有配对评估的患者中，第 2 和第 6 周期的中位评分根据 Wilcoxon 配对符号秩检验高于基线（图 4）。问卷完成率随时间下降，第 2 周期有 14 名患者，第 4 周期有 9 名，第 6 周期有 9 名进行评估。这些患者报告的结果数据进行了描述性总结。

Figure 4 治疗期间的全球健康状况评分
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治疗期间的欧洲癌症研究与治疗组织生活质量问卷核心 30 项（EORTC QLQ-C30）全球健康状况评分。评分范围从 0 到 100，评分越高表示全球健康状况越好。评估在基线以及第 2、4 和 6 周期进行。数据显示为观察病例的中位数和四分位间距，无插补。可用评估为：基线 n = 22，第 2 周期 n = 14，第 4 周期 n = 9，第 6 周期 n = 9。配对比较使用双侧精确 Wilcoxon 配对符号秩检验进行。

基线 vs 第2周期：n = 14；基线 vs 第4周期：n = 9；基线 vs 第6周期：n = 9；第2周期 vs 第4周期：n = 7；第2周期 vs 第6周期：n = 7。缩写：C，周期；IQR，四分位间距；ns，无统计学意义。讨论

在这项评估希度美联合顺铂治疗复发或转移性腺样囊性癌的前瞻性单臂II期研究中，预设的客观缓解率终点未达标。确认的客观缓解率为13.6%，无完全缓解。然而，大多数疗效可评估患者达到了疾病稳定，疾病控制率为86.4%，中位无进展生存期为17.9个月。该方案的安全性可控，血液学毒性为主要不良事件类别，且无治疗相关死亡。综合来看，这些结果提示客观肿瘤退缩有限，但在部分患者中显示出疾病控制的信号。鉴于样本量小、单臂设计及缺乏随机对照，该信号应视为探索性结果，而非临床或生存获益的确切证据。

客观缓解率适中与无进展生存期延长之间的表观不一致，应结合复发或转移性腺样囊性癌的临床行为来解读。腺样囊性癌的肿瘤生长通常呈惰性但持续进展的特点，持久的疾病稳定可能代表一个具有临床意义的治疗目标。同时，疾病稳定也可能反映潜在的肿瘤生物学特征，尤其是在缺乏同期对照组的非随机研究中。在本队列中，大多数患者为IVC期疾病，62.5%的患者无病间期少于30个月。无病间期短是复发或转移性腺样囊性癌公认的不良预后因素，且无病间期短于30个月与较差的复发/转移生存期相关。这些特征支持许多患者存在临床活跃的疾病，但不能排除自然史偏倚。因此，观察到的无进展生存期应被视为支持疾病控制的辅助证据，需要前瞻性验证。

既往治疗背景提供了有用但有限的参照。传统细胞毒方案，包括环磷酰胺、多柔比星和顺铂（CAP）及其他铂类联合方案，在复发或转移性腺样囊性癌中通常仅产生温和且往往不持久的反应，中位无进展生存期通常报告为约6至10个月。多激酶抑制剂，如仑伐替尼，在前瞻性研究中产生了较高的疾病稳定率，中位无进展生存期估计约为17至18个月。本研究观察到的中位无进展生存期处于腺样囊性癌某些有效全身治疗所报告的范围内。然而，跨研究比较受到入组标准、既往治疗、基线疾病动力学、肿瘤负荷、影像学检查方案及终点定义差异的限制。这些数据不应被解释为希度美联合顺铂优于现有全身治疗的证据，但它们为在临床筛选或生物标志物指导的腺样囊性癌人群中对组蛋白去乙酰化酶抑制剂-铂类策略进行进一步评估提供了依据。

个体层面的疗效数据进一步支持了肿瘤退缩有限但疾病稳定这一模式。瀑布图、游线图及蛛网图显示，仅少数患者出现确认的肿瘤缩小，而多名患者在较长时间内维持稳定的靶病灶负荷。尽管在探索性分析中，早期肿瘤缩小与较长的无进展生存期和总生存期相关，但该基线后关联受限于样本量小和事件数少，应仅作描述性解读。这些发现有助于刻画治疗动力学，但不改变预设客观缓解率终点未达标的主要结论。

希度美联合顺铂的生物合理性虽仍有合理性，但尚未得到证实。组蛋白去乙酰化酶抑制可改变染色质调控，促进细胞周期阻滞或分化，并增加对DNA损伤治疗的敏感性。希度美预治疗阶段旨在临床验证这一表观遗传预激概念。由于本研究未纳入配对肿瘤活检、药效学检测或分子分层，无法建立靶点参与、序列依赖性，或组蛋白去乙酰化酶抑制与疾病控制之间的机制关联。未来研究应整合药效学和分子终点，以识别最有可能从组蛋白去乙酰化酶抑制剂-铂类治疗中获益的肿瘤。

患者报告结局提供了额外背景，但应谨慎解读。在有EORTC QLQ-C30评估数据的患者中，治疗期间总体健康状况评分有所提高。然而，该分析基于观察病例且未进行插补，问卷完成率随时间下降。因此，后期评估可能过度代表仍在接受治疗且身体状况良好、足以完成问卷的患者，引入了潜在的信息性缺失偏倚。这些数据支持受评估患者中的耐受性，但不应被视为人群水平健康相关生活质量改善的确切证据。

研究的局限性

本研究存在若干罕见肿瘤研究固有的局限性。研究在单中心进行，纳入患者数量有限，且未设置随机对照组或中心影像学评估。关键生存估计值的置信区间较宽，包括无进展生存期的上置信界无法估计，反映了精确度有限。缺乏正式的入组前肿瘤生长率评估限制了区分治疗相关疾病控制与腺样囊性癌自然史的能力。亚组和多元分析为探索性且统计效能不足，存在潜在模型不稳定性及残余混杂。治疗完成分析易受保证时间偏倚影响，因为患者需保持临床稳定足够长的时间才能完成所有计划周期。缺乏分子分层也使以下问题仍待解决：特定的基因组或表观遗传状态，包括MYB/MYBL1程序、NOTCH1状态或染色质特征，是否调节对组蛋白去乙酰化酶抑制剂-铂类治疗的敏感性。这些局限性应为后续多中心、生物标志物富集的试验提供指导，此类试验应具备独立疗效确认、预设成功阈值及更能反映腺样囊性癌持久疾病控制的终点。

资源可用性

主要联系人

有关进一步信息和资源的请求应联系主要联系人并由此人协调：曹俊宁（[e-mail]）。

材料可用性

本研究未产生新的独特试剂。

数据和代码可用性

- 本研究产生并分析的患者层面临床数据因参与者保密性原因不公开可用。去标识化数据可在合理请求下从主要联系人处获取，须符合机构及伦理审批要求。
- 本研究未产生原始代码。
- 重新分析本研究报告数据所需的任何附加信息均可从主要联系人处索取。

致谢

我们感谢参与本研究的患者及其家属。本研究得到国家自然科学基金（编号：82573874）的资助。资助方未参与研究设计、数据收集、数据分析、数据解读或文稿撰写。

作者贡献

概念化，K.X.和J.C.；方法学，K.X.、G.-L.C.和J.C.；调查研究，G.-L.C.、Y.L.、K.X.、Q.Z.、Z.X.、D.J.、J.J.、F.L.、X.L.、Y.W.、X.H.和J.C.；数据整理，G.-L.C.、Y.L.和K.X.；正式分析，G.-L.C.、K.X.和Y.L.；初稿撰写，Y.L.、G.-L.C.和K.X.；撰写——审阅与编辑，所有作者；监督，X.H.和J.C.；资金获取，G.-L.C.。

利益声明

作者声明无竞争性利益。

生成式人工智能及人工智能辅助技术在文稿准备过程中的声明

在准备本手稿期间，作者使用了ChatGPT以提高语言清晰度和可读性。作者已审阅和编辑手稿，并对内容承担全部责任。

STAR★方法

关键资源表

试剂或资源 | 来源 | 标识符
化学物质、肽和重组蛋白 | 希度美 | Chipscreen Biosciences，中国；商品名：Epidaza?
| 顺铂 | 齐鲁制药有限公司，中国；顺铂注射液，20 mg
软件和算法 | PASW Statistics | SPSS Inc.，版本18
其他 | EORTC QLQ-C30 | 欧洲癌症研究与治疗组织，版本3.0
存档数据 | 临床研究数据 | 本研究；未存档；可在合理请求下获取，须符合机构及伦理审批要求
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实验模型和研究参与者详情

人类参与者

这是一项评估希度美联合顺铂治疗复发或转移性腺样囊性癌患者的单中心、开放标签、单臂II期研究。研究在复旦大学附属肿瘤医院开展。所有24名参与者均为汉族中国籍。方案已获复旦大学附属肿瘤医院机构审查委员会批准（IRB 1802181-5-1803），所有患者均提供书面知情同意书。首位参与者于2018年6月6日入组。试验注册材料于2018年8月4日提交至ClinicalTrials.gov，注册记录于2018年8月21日发布（NCT03639168）。

符合条件的患者为18至75岁的成人，经组织学确诊的复发或转移性腺样囊性癌，且不适合根治性手术或放疗。其他入组标准包括东部肿瘤协作组体能状态0至2分，预期寿命大于3个月，根据实体瘤疗效评价标准1.1版至少有1个可测量病灶，以及足够的器官功能。允许既往铂类治疗，前提是距最后一次铂类用药超过6个月，或既往铂类方案达到了完全缓解或部分缓解。铂类耐药性疾病被排除，定义为最后一次铂类用药6个月内出现疾病进展且未在此前达到完全缓解或部分缓解。其他关键排除标准包括既往暴露于组蛋白去乙酰化酶抑制剂、无法口服药物、未控制感染、有临床显著心血管疾病，以及妊娠或哺乳期。

二十四名患者接受了至少一次研究治疗，纳入安全性人群。年龄和性别以描述性方式记录和汇总。研究未对性别与治疗结局的关联进行评估，也未进行基于性别的亚组分析。

方法细节

研究设计和终点

主要终点为确认的客观缓解率，根据实体瘤疗效评价标准1.1版评估。关键次要终点包括疾病控制率、无进展生存期、总生存期、健康相关生活质量及安全性。疗效可评估人群包括接受至少一次研究治疗且至少有一次基线后肿瘤评估的患者。

治疗和剂量调整

患者接受希度美预治疗，30 mg口服，每周两次，持续1周，随后进入联合治疗：希度美20 mg每周两次，按21天周期给药，用药2周停1周，联合顺铂25 mg/m2静脉注射于第1至3天。治疗计划最多六个周期，以耐受性为准。

对于4级血液学毒性或3或4级非血液学毒性，下一周期顺铂剂量减少20%，希度美剂量减少5 mg。对于复发毒性，允许按相同幅度进行第二次剂量减少。治疗在绝对中性粒细胞计数大于1.5 × 10?/L、血小板计数大于75 × 10?/L、肌酐清除率至少60 mL/min，且非血液学毒性恢复至1级或以下后恢复，方案另有规定者除外。毒性相关延迟超过14天或两次剂量减少后仍持续不耐受，则终止治疗。

安全性评估

不良事件在每个治疗周期及治疗结束时进行评估，根据美国国家癌症研究所不良事件常见术语标准4.0版进行分级。安全性人群包括所有接受至少一次任何研究药物治疗的患者。

疗效评估

基线影像学包括全身正电子发射断层扫描-计算机断层扫描和增强计算机断层扫描和/或磁共振成像，以临床适当为准。肿瘤评估每两个周期进行一次，约每6至8周，以及治疗结束时。肿瘤反应由研究者根据实体瘤疗效评价标准1.1版进行评估。完全缓解或部分缓解需要在初始确认反应至少4周后进行确认。停止治疗后，患者在第0至2年内每3个月随访一次，第3至5年内每6个月一次，此后每年一次。

健康相关生活质量

健康相关生活质量使用欧洲癌症研究与治疗组织生活质量问卷核心30项3.0版评估，于基线、治疗期间每两个周期以及治疗结束时（如可行）进行评估。得分按照欧洲癌症研究与治疗组织评分手册计算，并线性转换为0至100分标度。分析总体健康状况/生活质量量表，得分越高表示健康相关生活质量越好。缺失问卷，包括治疗停止后未完成的评估，未进行插补。各评估时间点可获得的问卷数量予以报告。

量化和统计分析

分析使用PASW Statistics 18（SPSS Inc.，美国伊利诺伊州芝加哥）进行。除另有说明外，n表示患者数量。由于本研究为单臂、开放标签研究，未进行随机化、分层或盲法。

本研究采用单阶段精确二项式设计。

本研究中不可接受的客观缓解率设为10%，目标客观缓解率为30%；采用单侧α=0.05、检验效能（把握度）80%，需要20例可进行疗效评估的患者。考虑到约10%的脱落率，计划最小样本量为22例。原假设中的客观缓解率阈值依据腺样囊性癌中全身化疗历史上有限的疗效表现来确定，同时考虑到不同化疗方案及研究人群之间的异质性。

客观缓解率定义为达到完全缓解或部分缓解的患者比例；疾病控制率定义为达到完全缓解、部分缓解或疾病稳定的患者比例。客观缓解率和疾病控制率报告双侧95%置信区间，采用Clopper-Pearson方法计算。

无进展生存期定义为从首次接受研究治疗到影像学进展或死亡，以先发生者为准。总生存期定义为从首次接受研究治疗到任何原因死亡的时间。未发生无进展生存事件的患者在最后一次充分肿瘤评估日期被删失，未发生总生存事件的患者在其最后已知存活的日期被删失。无进展生存期和总生存期采用Kaplan-Meier法估计，并报告可估计时的小位数与95%置信区间。探索性生存分析中的比较采用log-rank检验。

欧洲癌症研究与治疗组织生活质量问卷核心30（EORTC QLQ-C30）的总体健康状况得分以中位数及四分位数间距描述各观测病例。对每个治疗期间评估时间点相对于基线的变化，采用Wilcoxon配对符号秩检验对具有成对基线与基线后评估数据的患者进行评价。这些分析为描述性分析，未进行多重性校正。

在适用情况下，进行了探索性Cox比例风险模型分析，以评估所选临床因素与无进展生存期或总生存期之间的关联。由于样本量及事件数有限，这些分析被视为探索性分析。

其他资源
临床试验注册：https://clinicaltrials.gov/study/NCT03639168
补充信息（1）PDF（1.07 MB）：文档S1。图S1和S2、表S1–S3以及数据S1