《Journal of Inflammation Research》：Machine Learning-Based Diagnosis of Coronary Heart Disease with Clinical and Biomarker Data
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目的：冠心病（CHD）是常见且与高致残率和高死亡率相关的疾病。尽管冠状动脉造影（CAG）仍是诊断金标准，但在医疗资源不足地区或无法接受该操作的患者中可及性有限。本研究旨在开发整合临床数据与血浆生物标志物的机器学习算法预测模型，以实现及时、无创的CHD诊断。患者
目的：冠心病（CHD）是常见且与高致残率和高死亡率相关的疾病。尽管冠状动脉造影（CAG）仍是诊断金标准，但在医疗资源不足地区或无法接受该操作的患者中可及性有限。本研究旨在开发整合临床数据与血浆生物标志物的机器学习算法预测模型，以实现及时、无创的CHD诊断。患者与方法：纳入2023年3月至10月在河南大学第一附属医院接受CAG的191例患者，其中CHD患者151例、非CHD对照40例。收集临床资料和血浆样本；采用酶联免疫吸附试验（ELISAs）和荧光分光光度法测定8种生物标志物（LPA、MCP-1、TNF-α、IL-1β、NRG4、S100A8/A9、HMGB1和游离DNA（cfDNA））水平。数据集按8:1:1分为训练集、测试集和验证集并标准化。对训练集应用合成少数类过采样技术（SMOTE）后，通过递归特征消除交叉验证（RFECV）筛选关键特征。使用六种机器学习算法构建模型，并在测试集和10折交叉验证中评估性能。采用SHAP（SHapley Additive exPlanations）解释最优模型。结果：识别出8个重要特征。六种模型中，K近邻（KNN）模型在测试集表现最佳，受试者工作特征曲线下面积（AUROC）为80.7%，准确率82.7%，F1分数89.5%，精确率86.4%，敏感度92.7%。结论：整合临床和血浆生物标志物数据的机器学习模型有望预测以胸部不适就诊患者的CHD，在CAG不易获得时可作为潜在诊断辅助工具，尚需在更大规模多中心研究中验证。然而，这些发现基于191例单中心队列，需在更大多中心人群中外部验证。
研究背景与问题：心血管疾病仍是全球主要死亡原因，缺血性心脏病年龄标化死亡率最高；早期诊断并及早应用抗血小板和降脂治疗可显著降低CHD患者死亡并改善预后。CAG为CHD诊断金标准，但数字减影血管造影（DSA）昂贵、操作复杂且需专业介入医师和技术团队；冠状动脉CT血管造影（CCTA）设备成本高，在基层医院不易普及，且CAG与CCTA均需患者耐受碘对比剂。对于因环境或个人因素不能及时接受上述检查的胸痛患者，需要准确、可及的补充诊断方法，以识别低风险患者并避免不必要侵入性操作。已有机器学习（ML）模型多依赖人口学特征和基本病史，未充分整合个体化信息，临床效用受限；近期ML整合多维临床和实验室数据可提高冠状动脉疾病诊断准确性，Bock et al在Nature Communications报道ML预测功能相关冠状动脉疾病可优于心脏病专家并可能减少不必要影像检查。与既往主要依赖常规临床和人口学变量的ML研究不同，本研究整合与冠状动脉病理生理机制相关的靶向血浆生物标志物，以提高模型生物学可解释性并弥补无创风险分层缺口。CHD pathogenesis已从异常脂质沉积扩展为代谢、炎症和氧化应激协同过程，炎症驱动动脉粥样硬化斑块慢性进展、斑块不稳定和急性破裂；循环生物标志物因无创、可重复和避免对比剂风险而成为CHD诊断与风险评估的重要方向。基于文献，研究人员选择LPA、MCP-1、TNF-α、IL-1β、NRG4、S100A8/A9、HMGB1和cfDNA等8种具潜在预测价值的标志物，并假设整合模型优于仅依赖病史和基线数据的传统方法。
研究设计与意义：研究人员纳入2023年3月至10月在河南大学第一附属医院因胸部不适接受CAG的191例患者（151例CHD、40例非CHD），收集临床资料、常规实验室指标和血浆样本，测定上述8种标志物，比较CHD与非CHD组分布；先评估单个标志物预测CHD风险能力，再整合临床数据和血浆标志物构建ML预测模型。结果显示单个标志物诊断性能有限，而KNN模型在测试集AUROC为80.7%、F1分数89.5%，提示整合临床与血浆生物标志物的ML模型在CAG不易获得时具有潜在无创诊断辅助价值，但单中心191例样本仍需更大多中心外部验证。
关键技术方法（约240字）：单中心队列来源为2023年3月至10月河南大学第一附属医院因胸部不适行CAG的191例患者（CHD 151例、非CHD 40例）。收集临床资料和血浆，采用ELISA测定LPA、MCP-1、TNF-α、IL-1β、NRG4、S100A8/A9、HMGB1，荧光分光光度法测定cfDNA；数据按8:1:1划分训练、测试和验证集并标准化，训练集用SMOTE平衡类别，以XGBoost为基础模型结合RFECV筛选特征；采用决策树、随机森林、XGBoost、KNN、支持向量机（SVM）和逻辑回归六种算法建模，网格搜索调参，以10折交叉验证和测试集评估AUROC等指标，并用SHAP解释最优模型、决策曲线分析（DCA）评估临床净获益。
研究结果：（1）Comparisons of Baseline Characteristics Between Groups：比较两组基线、常规实验室指标和标志物，除年龄、高血压、2型糖尿病（T2DM）和Gensini评分外，两组无显著差异。（2）Intergroup Comparisons of Baseline Characteristics, Inflammatory Factor Levels, and Biomarker Levels Among Subgroups：四组比较发现年龄、高血压、T2DM、HDL-C、AST、ALT、血清肌酐（SCr）、NRG4、S100A8/A9、cfDNA和Gensini评分有显著差异；两两比较显示NRG4、S100A8/A9和cfDNA在急性心肌梗死（AMI）组高于非CHD、稳定型心绞痛（SAP）和不稳定型心绞痛（UA）组（P<0.01），SAP组S100A8/A9低于非CHD组（P=0.008），其他标志物无显著差异。（3）Correlations Among Biomarker Levels and the Gensini Score：在CHD组内分析标志物与Gensini评分相关性，TNF-α、IL-1β、NRG4、S100A8/A9和cfDNA与Gensini评分显著正相关，LPA、MCP-1和HMGB1无显著相关；TNF-α和IL-1β组间趋势不显著，但与Gensini评分相关。（4）Predictive Ability of Single Biomarkers for Coronary Heart Disease in People with Chest Pain, Chest Tightness, and Chest Discomfort：绘制单个标志物ROC曲线，单标志物诊断CHD性能有限（AUC约0.51–0.58）。（5）Feature Engineering：RFECV筛选出前8个特征为高血压、年龄、T2DM、S100A8/A9、饮酒史、体重指数（BMI）、SCr和天冬氨酸氨基转移酶（AST）水平，并纳入最终建模。（6）Model Performance：六种算法测试集比较，KNN模型AUROC 0.807最高，AUPRC 0.922，敏感度0.927、特异度0.450，F1分数0.895；KNN在不同阈值策略下F1分数稳定，DCA显示其净获益在较宽阈值区间超过“Treat All”和“Treat None”，研究结论为KNN为最合适预测模型。（7）SHAP Interpretation of the KNN Model：SHAP显示高血压、年龄、T2DM对模型输出影响最强；高血压、高龄、T2DM、饮酒史、BMI和高SCr倾向增加预测CHD风险；高S100A8/A9值主要分布于负SHAP值区域，通常与较低预测风险相关，但部分高值仍位于正区域。
讨论总结与结论翻译：讨论认为，SHAP结果与年龄、高血压、高BMI、T2DM和肾功能受损等CHD危险因素的临床流行病学认识一致。S100A8/A9作为炎症介质可促进动脉粥样硬化斑块形成发展并增加斑块不稳定，本研究观察到其与Gensini评分正相关，与既往作用一致；但单标志物不能稳定区分CHD与非CHD，SHAP显示其贡献存在异质性，非CHD胸痛组可包含肺栓塞、主动脉夹层等急性炎症状态，亦可激活中性粒细胞并升高S100A8/A9，降低特异性；模型可能学习到“高S100A8/A9合并特定协变量更多见于非CHD”的模式，部分高值对应正SHAP值与AMI组升高一致，提示模型整合其他特征决策。NRG4传统上被认为具心血管保护作用，本研究AMI组NRG4显著高于非CHD、SAP和UA组并与Gensini评分正相关；作者基于文献提出急性血管损伤后“保护性反馈上调”假设，提及小鼠血管内损伤诱导血管周围脂肪组织（PVAT）棕色化、棕色样脂肪细胞高表达NRG4并旁分泌促进M2巨噬细胞极化抑制血管炎症，人主动脉夹层PVAT亦见棕色化，且急性冠脉综合征（ACS）患者NRG4较稳定型心绞痛升高，但该假设仍需基础研究验证。临床需求方面，CAG为侵入性操作，对比剂过敏和对比剂肾病难以避免；该模型为不能及时CAG的胸痛、胸闷或胸部不适患者提供新的诊断方法，可作为辅助检测及高价值检查前筛查工具，识别真正高危人群并减少不必要医疗成本，有望推广至偏远地区。局限性包括：S100A8/A9贡献异质性需结合完整临床背景解释；样本量小（n=191）、单中心、测试集约38例且含约8例非CHD，存在过拟合、统计功效不足和置信区间宽风险，缺乏独立外部验证，结果应视为假设生成而非临床定论；未开展仅临床特征、仅标志物和联合特征的消融比较；仅采集基线血浆，不能评估标志物时间变化及动态预测价值；RFECV采用XGBoost筛选特征后应用于六种算法，可能引入偏向XGBoost的选择偏倚并低估其他模型，未来应在各模型交叉验证循环内实施嵌套特征选择；未观察到训练、测试和内部验证集间数据泄漏，KNN在各数据集表现一致提示泛化性较好。结论部分翻译：研究人员开发了基于KNN的机器学习模型，整合8个临床和血浆生物标志物特征（高血压、年龄、T2DM、S100A8/A9、饮酒史、BMI、SCr和AST水平），用于预测因胸部不适就诊患者的CHD；该模型在测试集上AUROC为80.7%，F1分数为89.5%。这些结果支持在CAG不易获得时，该整合方法作为无创诊断辅助工具的可行性，但模型泛化性仍需通过更大样本量的多中心研究进一步验证；小样本量和类别不平衡导致的高过拟合风险意味着这些结果应谨慎解释并进行外部验证。
