《Journal of Inflammation Research》：Mapping the Intellectual Architecture of Inflammation-Centered Macrophage Research in Hepatocellular Carcinoma: A Dual-Database Bibliometric and Scientometric Analysis, 2005–2025
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背景：慢性肝脏炎症为肝癌发生提供主要生物学背景，巨噬细胞将固有免疫感知、纤维发生、免疫抑制和肝细胞癌（HCC）治疗耐药联系起来。肿瘤相关巨噬细胞（TAMs）、Kupffer细胞和炎症相关髓系群体已在HCC中得到广泛研究；然而，这一以炎症为中心的研究领域的知识结
背景：慢性肝脏炎症为肝癌发生提供主要生物学背景，巨噬细胞将固有免疫感知、纤维发生、免疫抑制和肝细胞癌（HCC）治疗耐药联系起来。肿瘤相关巨噬细胞（TAMs）、Kupffer细胞和炎症相关髓系群体已在HCC中得到广泛研究；然而，这一以炎症为中心的研究领域的知识结构与主题连通性仍未完全明确。目的：本研究旨在运用文献计量学与科学计量学方法，绘制HCC中以炎症为中心的巨噬细胞研究的知识架构、演化轨迹和模块间连通性。方法：经系统性去重后，从Web of Science核心合集（WoSCC）和Scopus检索到2005年至2025年间的9218篇巨噬细胞相关HCC英文文章和综述。使用CiteSpace、VOSviewer和bibliometrix进行共被引聚类、参考文献历史图谱绘制、关键词共现分析、出版量校正的关键词相关分析、引文突现检测、期刊双图叠加和多层次合作概况分析。结果：年发文量从2005年的84篇增至2025年的1129篇。共被引分析解析出13个明确聚类（模块度Q=0.744；平均轮廓系数S=0.884），历史图谱识别出四个连续阶段：基础炎症与肝癌发生、TAM功能的机制扩展、免疫调节汇聚和空间免疫学。关键词动态显示从病毒性肝炎、固有免疫、Kupffer细胞和纤维炎症术语转向TAM介导的免疫抑制、免疫治疗、单细胞分析、SPP1阳性巨噬细胞相关空间免疫屏障和计算精准肿瘤学。经年度出版量校正后，基础病毒-固有模块与当代计算-精准肿瘤学模块呈负向模块间Pearson相关（平均r=-0.383），低于标签置换和时间演替零模型下的预期值（均p<0.001）。出现三个低连通性文献界面：病因学-免疫治疗、TAM组织的空间免疫排斥以及TAM-MDSC共享髓系生物学。结论：巨噬细胞相关HCC研究已从以炎症为中心的肝癌发生转向空间分辨和计算辅助免疫学。本研究中识别的低连通性界面应被解释为产生假说的文献计量学信号，而非生物学或临床分离的证据，也不应被视为仅源自网络结构的独立研究重点。其潜在转化相关性应结合已发表的机制和临床证据加以考虑，并需未来的机制性、空间性和前瞻性临床验证。
数据来源与检索：研究从Web of Science核心合集（WoSCC）与Scopus进行双数据库检索，限定2005–2025年英文Article与Review，经Python 3.11.8流程以DOI优先匹配、无DOI记录采用标题-作者-年份及Levenshtein相似度≥0.95进行去重，最终纳入9218篇出版物，含8165篇原始文章和1053篇综述。分析框架：采用CiteSpace、VOSviewer和bibliometrix三平台集成框架。CiteSpace用于时间共被引网络分析及引文/关键词突现检测，VOSviewer用于空间合作、共被引和关键词共现网络构建及可视化，bibliometrix用于解析去重语料库、生成文献计量摘要并导出数据供自定义R流程分析。关键词协调与相关分析：选取累计出现频次前100的作者关键词进行概念级协调，合并同义词、拼写变体、缩写及生物学等价表达；将各关键词年度频率除以当年巨噬细胞相关HCC出版物总数进行出版量校正；计算两两Pearson相关，采用Ward’s D2层次聚类，并通过标签置换、时间演替、bootstrap及阈值敏感性分析验证稳健性。出版物与引文轨迹：年发文量从2005年84篇增至2025年1129篇，呈三阶段增长：2005–2015年缓慢增长，2016–2021年快速加速，2022–2025年稳定在千篇以上。总被引次数在2021年达峰值47069次后急剧下降，H指数于2020年达峰值96后回落，显示出版产出与引文影响的时间异步性。国家贡献与合作模式：中国以5048篇成为发文量最大国家，但美国占据国际合作网络中心位置（总链接强度TLS=1178），德国和英国次之。中国多国合作发文比例（MCP）为8.3%，而美国、英国等跨国合作比例较高。引文突现显示美国早期高强突现（2011–2013），中国等近期出现突现（2023–2025）。机构合作模式：机构网络呈高度集中结构，中山大学和复旦大学等为产出主力，复旦大学被引最高。国际知名机构（如北美癌症中心、日本大学）保持跨聚类合作，中国高校显示后期快速扩张且合作更集中于国内。作者合作与引文模式：作者合著网络解析出18个聚类，Fan、Zhou等占据中心位置，Zheng、Kuang等形成高内部密度组团。作者引文网络分4个聚类，Tacke、Gao、Kroemer等引用量最高，Kuang、Zheng所在聚类内部凝聚力最强，平均总链接强度为664.5。期刊景观、引文结构与知识流动：期刊产出呈偏态分布，33种核心期刊（2.1%）贡献3071篇。Frontiers in Immunology等开放获取期刊发文量高，Hepatology、Journal of Hepatology等肝病学期刊被引密度高。双图叠加显示主要知识流从分子/生物学/免疫学期刊指向分子/生物学/遗传学被引基础，少量流向健康/护理/医学和医学/临床期刊。共被引参考文献的知识结构与演化轨迹：共被引网络解析出13个聚类，模块度Q=0.744，平均轮廓系数S=0.884，显示明确的知识结构。时间梯度从早期慢性肝损伤、固有免疫感知转向晚期免疫微环境重塑、代谢病因和治疗利用。历史图谱识别四个阶段：基础炎症-肝癌发生轴、TAM功能机制扩展、转化汇聚及空间免疫学前沿。关键词动态与概念架构：关键词时间热图显示早期炎症/固有免疫术语（如细胞毒性、树突状细胞）持续存在，中期纤维化/信号传导术语（如凋亡、Kupffer细胞、索拉非尼）在2012–2018年达峰，后期肿瘤微环境、免疫治疗、单细胞RNA测序、机器学习等迅速上升。共现网络解析出四个领域，TAM具有最高介数中心性并连接纤维炎症与计算-预后聚类。突现分析显示TNF-α、Kupffer细胞、粒细胞-巨噬细胞集落刺激因子等早期持续突现，近年单细胞RNA测序和药物/治疗相关术语活跃。出版量校正的相关矩阵显示基础病毒-固有模块与计算-精准肿瘤学模块呈负相关（平均r=-0.383），显著低于标签置换与时间演替零模型预期。巨噬细胞相关肿瘤炎症的文献计量扩张：讨论指出文献计量扩张、知识聚类与临床转化不一定同步。发文量持续增长但篇均被引下降，可能反映机制发现与临床分层框架整合不足。历史图谱中的桥梁性论文提供了可转化为临床变量的候选，但需前瞻性验证。合作架构与知识传播：网络中心性指标（如TLS、多国发文比例）描述国际合著结构，不代表科学质量。美国占据最中心位置，中国合作更集中于国内。作者层面的桥接位置（如Frank Tacke）可能连接非相邻研究社区，提示跨国合作可能促进机制发现的多中心验证。TAM作为连接纤维炎症、免疫抑制与治疗耐药的枢纽：TAM聚类的高互连性表明其文献连接多个主题流，但应视为文献计量信号而非生物学验证。桥梁性论文如Kuang等（PD-L1阳性巨噬细胞免疫抑制）、Zhou等（TAM-中性粒细胞-Treg轴与索拉非尼耐药）、Zhang等（单细胞免疫图谱）为可测试变量提供了依据。SPP1阳性巨噬细胞相关空间免疫屏障需空间分层和前瞻性验证。病毒-固有炎症与计算精准肿瘤学之间的低连通性：出版量校正的相关矩阵显示负相关，并经多种稳健性分析支持。该模式可能来自时间演替、方法学专业化和概念整合不完整，也可能受组织样本获取困难等文献生成限制影响。应将其视为产生假说的信号，而非生物学脱节的证据。需要未来验证的炎症研究界面：三个界面被识别：病因-免疫治疗、TAM组织的空间免疫排斥、TAM-MDSC共享髓系生物学。这些界面在现有文献中已有临床和实验背景，本研究显示其文献计量连通性较弱。建议开展跨病因的巨噬细胞状态前瞻性分型、生物标志物验证和联合靶向策略的临床测试，但需先建立标准化测量方案。局限性：限制包括数据库覆盖与语言偏好（仅英文），可能遗漏非英文文献和预印本；引文指标受选择性引用和累积滞后影响；关键词协调涉及专家判断；低连通性可能反映实验可行性、样本获取难度或综述与原创论文比例差异；网络指标不衡量科学质量，结果应视为参数依赖的描述性表示。结论：过去二十年，巨噬细胞相关HCC研究从以炎症为中心的肝癌发生发展为空间分辨和计算辅助免疫学。TAM文献处于汇聚位置，连接纤维炎症、免疫调节和治疗响应，但需前瞻性验证。三个低连通性界面是产生假说的候选领域，其转化相关性需结合机制和临床证据，并通过机制、空间和前瞻性临床研究加以验证。
