疫苗—微生物组研究三十年演进图谱：1995—2025年文献计量分析揭示从单一病原体到生态系统互作及精准疫苗学前沿

《Vaccines》：Mapping the Evolution of Vaccine–Microbiome Research: A 30-Year Bibliometric Analysis (1995–2025)

　　

背景：疫苗效力呈现显著的个体间异质性，而肠道微生物组（gut microbiome）对疫苗诱导的免疫应答具有关键塑造作用。然而，该领域的发展轨迹尚未被系统刻画。方法：研究人员从Web of Science核心合集（Web of Science Core Collection, WoSCC）检索1995—2025年疫苗与微生物组相关文献。经筛选后，采用CiteSpace、VOSviewer和Bibliometrix对4945篇文献（3620篇原创文章、1325篇综述）进行分析，涵盖合作网络、共被引、关键词聚类和突现检测。结果：年度发文量由1995年的21篇增至2025年的496篇，2025年被引频次达27,181次，表明2016年后增长加速。美国占主导（1431篇，28.94%），其次为英格兰（501篇）和中国（483篇）；但中国的间性中心性（betweenness centrality, BC）为0.01，提示其合作影响力有限。在检出引用突现的25篇参考文献中，10篇在2025年仍处于活跃状态，其中5篇涉及COVID-19。关键词演化显示研究范式由单一病原体转向生态系统互作（“肠道微生物群”“免疫应答”）。结论：该领域快速扩展，并受COVID-19大流行加速。美欧主导格局持续；中国增长迅速但国际合作有限。研究已转向训练免疫（trained immunity）、肠—肺轴（gut–lung axis）和代谢物调控。多组学（multi-omics）与人工智能（artificial intelligence, AI）整合将推动精准疫苗学（precision vaccinology）。

研究背景与问题：疫苗是公共卫生史上最重要的里程碑之一，但疫苗保护效力在个体间和人群间存在显著异质性，在婴儿、老年人群及低收入和中等收入国家尤为明显。传统解释多归因于宿主遗传、年龄和营养状态，但越来越多证据表明，肠道微生物组作为可调节的环境因素，可塑造疫苗诱导的免疫应答。其机制包括经模式识别受体启动先天免疫，如Toll样受体5（Toll-like receptor 5, TLR5）识别细菌鞭毛蛋白；经短链脂肪酸（short-chain fatty acids, SCFAs）等代谢物介导表观遗传重编程并调节B细胞代谢和抗体类别转换；以及通过交叉反应表位实现疫苗靶抗原的抗原模拟。卡介苗（Bacillus Calmette-Guérin, BCG）可诱导训练免疫，且Roseburia丰度与训练免疫应答负相关，Ruminococcus和Eggerthella lenta与特定T细胞记忆应答正相关，提示微生物组经苯丙氨酸代谢等通路调节BCG诱导的免疫记忆；肠—肺轴亦提示肠道微生物群可经系统性代谢物分布和骨髓造血调节影响呼吸道疫苗免疫原性。尽管如此，该领域尚缺乏对30年发展轨迹、全球研究力量、合作网络和热点演化的系统综合，故研究人员开展文献计量研究，以刻画1995—2025年疫苗—微生物组交叉领域的发展脉络、核心研究实体、合作网络缺陷、热点前沿及未来优先方向，为新型疫苗开发和疫苗—宿主微生物组互作机制研究提供科学证据。

研究开展与总体结论：研究人员基于WoSCC数据库纳入4945篇文献，系统分析年度发文与引用、国家/地区、机构、作者、期刊、高被引原创文章、参考文献共被引和关键词聚类与突现。研究显示，该领域发文量由1995年的21篇增至2025年的496篇，2025年年度被引达27,181次，2016年后进入加速增长期；COVID-19大流行成为领域发展的催化剂。美国发文量居首（1431篇，28.94%），英格兰（501篇）和中国（483篇）分列第二、第三；但仅美国（BC=0.10）、英格兰（BC=0.15）和法国（BC=0.17）达到核心枢纽节点阈值，中国BC仅0.01，显示其国际合作枢纽功能不足。研究热点由单一病原体转向肠道微生物群与宿主免疫互作，训练免疫、肠—肺轴和代谢物调控成为核心机制方向；多组学与AI整合将推动精准疫苗学。该研究为理解疫苗—微生物组领域的知识结构、合作格局和转化方向提供了宏观层面的文献计量学证据。

关键技术方法（不超过250字）：数据来源于WoSCC的Science Citation Index Expanded（SCI-E），检索式为((AB=vaccin*) OR TI=vaccin*) AND TS=microbio*，检索完成于2026年8月31日，覆盖1995年1月1日至2026年8月31日；初检5304篇，按PRISMA（Preferred Reporting Items for Systematic Reviews and Meta-Analyses）筛选后纳入4945篇（3620篇原创文章、1325篇综述）。采用R Studio的Bibliometrix包进行数据清洗和标准化；Excel 2016与GraphPad Prism 10.6进行描述统计和趋势可视化；VOSviewer 1.6.20分析国家、机构、作者、期刊合作网络及关键词共现；CiteSpace 6.3.1.R2进行共被引、关键词聚类和突现检测；R/Bibliometrix进行主题演化、双图叠加和国家合作网络拓扑分析。

研究结果：
3.1 年度发文量与引用影响：通过年度发文和总被引趋势分析，研究人员发现发文量除2017年轻微下降外持续上升，由1995年21篇增至2025年496篇，30年增长23.6倍；年度被引由10次增至27,181次，累计总被引184,800次，其中3620篇原创文章累计105,226次，表明2016年后加速增长。
3.2 国家/地区分布：通过国家/地区合作网络和间性中心性分析，全球155个国家/地区参与；美国1431篇（28.94%）居首，英格兰501篇、中国483篇、西班牙414篇、法国345篇；美国是最高频合作发起者和参与者，与多数国家形成高强度合作，美国与英格兰构成最中心合作簇；中国贡献主要在2020年后，呈后进入特征。
3.3 核心研究机构：通过机构合作网络和总链接强度（total link strength, TLS）分析，687个机构参与；University of London发文167篇居首，University of California System 114篇、Université Paris Cité 106篇、London School of Hygiene & Tropical Medicine 103篇、Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale（Inserm）103篇；University of London的TLS=121、Harvard University的TLS=102、University of California System的TLS=80居合作强度前三；University of California System的BC=0.08、Centers for Disease Control and Prevention（CDC, USA）0.06、Assistance Publique H?pitaux de Paris（APHP）0.06为关键枢纽；WHO、Institut Pasteur和Duke University进入较早，Imperial College London为近年最大新兴节点。
3.4 核心作者特征：通过作者产出、篇均被引和H指数分析，1130名作者参与；Cabezas-Cruz A发文23篇最高产，Li J篇均被引57.94次最高，Pollard AJ的H指数91最高，但该H指数基于其完整WoS记录而非本数据集，其在本数据集贡献20篇；近三年Cabezas-Cruz A最高产，Huang YC持续活跃时间最长。
3.5 期刊分布与知识流：通过期刊产出、共被引和双图叠加分析，4945篇文献分布于1262种期刊并引用1270种期刊；Clinical Microbiology and Infection发文327篇（影响因子8.5）居首，FEMS Immunology and Medical Microbiology 149篇次之，前者于2020年超过后者；Nature发文9篇、Science 6篇、The Lancet 15篇；PLOS ONE被引2445次、Vaccine 2384次、The Journal of Infectious Diseases 1965次居前；双图叠加显示分子生物学、免疫学和兽医学期刊主要被分子生物学与遗传学期刊引用，临床医学和神经科学主要被分子生物学与遗传学及外科/皮肤科期刊引用，体现跨学科知识流。
3.6 高被引原创文章主题：通过高被引原创文章分析，Murray et al.发表于The Lancet的2022年细菌抗微生物药物耐药性（antimicrobial resistance, AMR）全球负担研究以9802次被引居首，基于全球疾病负担（Global Burden of Disease, GBD）204个国家和地区数据，发现超过1500万死亡与耐药菌所致下呼吸道感染相关，耐药Escherichia coli为主要病原；前10篇中3篇为AMR全球负担情境研究，1篇为无微生物组终点的结核疫苗效力试验，6篇涉及宿主—微生物群或微生物生物学，其中2篇直接研究微生物群—疫苗互作，包括抗生素驱动肠道微生物组扰动与流感疫苗应答、TLR5介导肠道微生物群鞭毛蛋白感知与流感疫苗应答；前10篇占3620篇原创文章的0.28%，却占105,226次被引中的17,556次（16.7%）。
3.7 参考文献共被引与知识基础：通过共被引聚类、时间线和突现检测，4945篇文献包含1601篇被引参考文献，形成10个核心簇，包括人肠道微生物群、结直肠癌、COVID-19感染、Clostridium difficile感染、不良事件、儿童细菌性脑膜炎、口服轮状病毒疫苗、社区获得性细菌性脑膜炎和有益非特异性效应等；肠道微生物群相关簇构成核心知识基础，时间线显示研究由早期单一病原体疫苗开发转向肠道微生物群—宿主免疫互作和疫苗交叉对话。最早突现参考文献为Black S et al. 2000年发表于The Pediatric Infectious Disease Journal的七价肺炎球菌疫苗儿童保护效力研究（突现期2000—2005，强度17.25）；2025年仍有10篇处于活跃突现，其中5篇涉及COVID-19，包括Baden LR et al.的mRNA-1273效力试验（94.1%效力）、2篇COVID-19肠道微生物组研究和2篇肠道微生物组与COVID-19疫苗应答研究。文献耦合网络纳入76篇引用参考文献≥300篇的文献，Mock（2001）、Anhe（2015）等为基础文献，Hansen（2021）、Horcajada（2019）等形成新兴方向，但文献耦合为静态分析，难以追踪纵向演化。
3.8 关键词聚类与前沿趋势：通过关键词共现聚类和突现检测，799个有效关键词形成10个核心簇：gut microbiota、Streptococcus pneumoniae、immune response、necrotic enteritis、identification、coronavirus disease 2019、infection、Clostridium difficile、cervical cancer和infectious diseases；30年间研究主题由单一病原体和传统疫苗开发（1995—2010）转向肠道微生物组和免疫调节（2011年后），2020年后COVID-19和疫苗—微生物组互作成为新热点；2025年仍有7个关键词处于活跃突现期：gut microbiome、COVID-19、health、microbiota、SARS-CoV-2、gut microbiota和microbiome，提示肠道微生物组与COVID-19疫苗互作为最前沿方向。

讨论总结：研究人员认为，该领域增长与多组学技术成熟、COVID-19大流行加速及AI整合相关；美国居主导，英格兰和法国为合作枢纽，中国发文量高但BC低，可能与贡献集中于近三年、早期关键路径由先发国家建立、国内合作较多而国际合作不足及桥接作用有限有关，且BC在全时段计算中偏向早期进入者，不能等同于研究质量。机构层面，University of London兼具产出和合作强度，Harvard University虽产出第七但TLS达102，呈“质量优先”合作特征。高被引研究和突现文献显示，COVID-19不仅加速疫苗开发，也深化微生物组—疫苗互作机制认识；关键词演化体现由“病原体中心”向“生态系统中心”的范式转变。机制上，BCG可诱导骨髓造血干细胞和祖细胞（hematopoietic stem and progenitor cells, HSPC）的表观遗传重编程（H₃K4me3、H₃K27ac修饰）并生成持久先天免疫记忆，微生物组经苯丙氨酸代谢等通路调节BCG诱导的训练免疫；微生物代谢物连接肠道微生物群与宿主免疫，SCFAs经G蛋白偶联受体41（G protein-coupled receptor 41, GPR41）、GPR43和组蛋白去乙酰化酶（histone deacetylase, HDAC）抑制通路增强抗原呈递细胞功能并促进B细胞向IgA/IgG类别转换，次级胆汁酸经法尼醇X受体（farnesoid X receptor, FXR）和TGR5影响树突状细胞（dendritic cell, DC）功能及滤泡辅助性T细胞（T follicular helper cell, Tfh）分化，色氨酸代谢物经芳香烃受体（aryl hydrocarbon receptor, AhR）信号增强黏膜IgA应答；肠—肺轴方面，皮下BCG接种可经肠—肺轴诱导肺组织驻留记忆巨噬细胞和训练免疫，为下一代黏膜疫苗设计提供理论基础。未来方向包括多组学与AI驱动的精准疫苗学、由肠道微生物组向肺、皮肤、血液和泌尿生殖道“全身微生物组”扩展、微生物组佐剂及益生菌/后生元转化应用、全球研究力量再平衡；局限包括数据库和语言偏倚、引用滞后与质量误判、跨学科边界界定困难、贡献归属不清、检索和趋势检验限制及网络阈值依赖。研究结论（翻译）：基于WoSCC索引的4945篇文献（1995—2025），该研究系统追踪了疫苗—微生物群领域30年演变。2016年后研究产出显著增长，尤其在COVID-19大流行催化作用后。美国和欧洲主导该领域；中国虽发展更快，但尚未在全球合作中获得中心位置。因此，中国高产出但低网络中心性提示，加强国际合作而非仅追求产出量，可能是未来工作更具信息价值的目标；但中心性不应等同于研究质量。当前研究热点已逐渐从单个病原体与疫苗的关联转向系统性微生物群—宿主免疫互作，训练免疫、肠—肺轴和代谢物介导的免疫调控成为核心机制。未来，多组学和AI整合将推动精准疫苗学，基于微生物组的佐剂和个性化策略有望应对疫苗效力异质性；但临床转化仍面临标准化和监管障碍。该研究为疫苗—微生物群研究的演化提供了宏观视角，并为疫苗开发、机制研究和全球卫生资源配置提供参考。基于微生物组组成预测或调节接种策略可能成为现实，对微生物与疫苗的深入研究可为传染病防控提供新见解。