《Diagnostics》：Persistent High-Risk HPV Positivity Without Confirmed CIN2+: Diagnostic Uncertainty, Risk Stratification, and Management—A Narrative Review
尽管强化低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）降低可显著减少动脉粥样硬化性心血管疾病（ASCVD）事件，但在达到指南推荐LDL-C目标的个体中仍存在相当大的残余心血管风险。该残余风险反映了LDL-C降低未覆盖的生物学通路，仍是预防心脏病学的核心挑战。本叙述性综述审视三个相互重叠的领域：与甘油三酯富脂蛋白残余物及过量载脂蛋白B（apoB）颗粒相关的残余脂质风险；由遗传决定的脂蛋白(a)[Lp(a)]介导的风险；以及涉及NLRP3炎症小体及下游白细胞介素-1β（IL-1β）和白细胞介素-6（IL-6）信号的残余炎症风险。互补生物标志物，包括载脂蛋白B、非高密度脂蛋白胆固醇（non-HDL-C）、残余胆固醇（RC）、Lp(a)和高敏C反应蛋白（hsCRP），可能有助于在LDL-C之外刻画残余风险表型，尽管其增量价值及对管理的影响随预后与因果证据强度以及有效治疗可及性而变化。二十碳五烯酸乙酯（IPE）和小剂量秋水仙碱已在特定高危人群中显示心血管获益，而靶向载脂蛋白C-III（apoC-III）、血管生成素样蛋白3（ANGPTL3）和Lp(a)的治疗的心血管获益仍在评估中。近期3期研究结果进一步凸显了白细胞介素-6（IL-6）抑制心血管获益的不确定性。将互补生物标志物与随机结局证据支持的治疗整合，可能有助于实现更个体化的残余心血管风险降低策略。
1. 引言：心血管疾病主要由ASCVD驱动，是全球发病和死亡的重要原因，LDL-C降低已成为ASCVD预防的基石。流行病学、遗传学和随机试验证据支持LDL-C与动脉粥样硬化的因果关系，随机试验荟萃分析提示LDL-C每降低1 mmol/L（约39 mg/dL）与主要血管事件约22%的相对降低相关。当前指南强调强化LDL-C降低，并支持在依折麦布、前蛋白转化酶枯草溶菌素/kexin 9型（PCSK9）抑制剂、贝派地酸和inclisiran等联合方案基础上进一步降脂。然而，即使达到指南推荐LDL-C水平，仍有相当多患者发生心血管事件。该综述聚焦三个相互重叠的生物学领域：残余脂质风险、Lp(a)介导风险和残余炎症风险；不试图罗列高血压、糖尿病、肥胖、吸烟和慢性肾脏病等全部残余临床风险决定因素，而是讨论LDL-C优化后仍持续存在的选定生物学通路及其对生物标志物风险刻画和治疗开发的意义。该综述提供临床导向框架，区分与残余风险相关的生物标志物、有因果证据支持的生物学通路以及经随机心血管结局试验验证的治疗策略。
2. 方法：本叙述性综述基于对PubMed/MEDLINE、主要临床实践指南、随机临床试验、荟萃分析、共识声明和高影响力同行评议文献的定向检索，检索概念包括残余心血管风险、残余脂质风险、残余胆固醇、apoB、Lp(a)、hsCRP、炎症、甘油三酯富脂蛋白、IPE、秋水仙碱、apoC-III、ANGPTL3、IL-6抑制和新兴心血管生物标志物。文献选择优先考虑与综述临床问题最相关的指南、主要随机试验、共识声明和确立关键生物学及治疗概念的关键研究，文献更新至2026年8月。稿件准备过程中，作者使用ChatGPT（GPT-5.6，OpenAI）识别语法错误并改善语言清晰度，所有建议均由作者审阅和编辑，作者对内容负责。
3. 残余心血管风险的定义：目前尚无普遍接受的定义，残余心血管风险通常指在已建立心血管危险因素得到适当管理并实施指南导向预防治疗的情况下，仍发生或复发ASCVD事件的风险；应区别于预防治疗实施不完整或未达到推荐LDL-C目标所致的风险。部分患者因LDL-C降低不足而仍处高风险，另一些患者在达到推荐LDL-C水平并控制传统危险因素后仍发生事件。IMPROVE-IT、FOURIER和ODYSSEY OUTCOMES等二级预防试验显示了强化LDL-C降低后残余风险仍存在。残余风险是异质性构建，源于多条重叠生物学通路；apoB、残余胆固醇、Lp(a)和hsCRP等生物标志物的临床相关性取决于其是否提供可操作信息以及相应通路是否有治疗干预证据。该综述将残余心血管风险分为残余脂质风险、Lp(a)介导风险和残余炎症风险三个重叠域，强调LDL-C优化后仍存在的选定生物学 contributor，并非对残余风险的穷尽分类。
4. 残余心血管风险的生物学机制：该部分总结三个残余风险域的临床相关生物学基础及其与代表性生物标志物和治疗策略的关系。
4.1 残余脂质风险：残余脂质风险反映达到推荐LDL-C水平后仍持续暴露于致动脉粥样脂蛋白。甘油三酯富脂蛋白（TRLs），包括极低密度脂蛋白、中密度脂蛋白和乳糜微粒残余物，经脂解生成富含胆固醇的残余颗粒，可进入动脉壁、促进巨噬细胞脂质蓄积并参与斑块进展。遗传和流行病学证据支持含apoB的甘油三酯富脂蛋白残余颗粒对ASCVD的因果贡献，但靶向甘油三酯和残余物代谢的随机心血管结局试验结果不一致。小而密LDL颗粒具有更强动脉壁穿透性和氧化修饰易感性，观察性研究中与ASCVD相关，常见于胰岛素抵抗和代谢综合征，但其独立因果贡献及作为常规生物标志物或治疗靶标的临床效用仍不确定。LDL-C浓度与循环致动脉粥样颗粒数之间的不一致也可导致残余脂质风险；每个含apoB脂蛋白携带一个apoB分子，apoB反映总致动脉粥样颗粒负荷并解释胆固醇浓度与颗粒数的不一致。
4.2 脂蛋白(a)介导的残余风险：Lp(a)由LDL样含apoB颗粒与载脂蛋白(a)[apo(a)]共价连接而成，是遗传决定的残余心血管风险 contributor。其循环浓度主要由LPA基因变异决定，个体间差异大，受生活方式和常规降脂治疗影响小。流行病学、孟德尔随机化和人类遗传学研究支持Lp(a)升高与ASCVD的因果关系，且在强化LDL-C降低患者中Lp(a)升高仍与心血管风险相关。Lp(a)的心血管效应似乎超出其LDL样成分所携带胆固醇，Lp(a)携带氧化磷脂，参与内皮激活、炎症信号、单核细胞招募和泡沫细胞形成，并可能与动脉粥样硬化和钙化性主动脉瓣疾病相关。apo(a)与纤溶酶原的结构同源性提示其可能影响纤溶，但该促血栓机制对临床心血管风险的贡献仍不确定。
4.3 残余炎症风险：持续血管炎症可通过动脉粥样硬化相关炎症通路参与残余心血管风险。实验和转化研究提示NLRP3炎症小体激活及下游IL-1β–IL-6–C反应蛋白（CRP）信号参与动脉粥样发生和血管炎症进展；胆固醇结晶、氧化脂蛋白和细胞碎片可激活该通路，糖尿病和胆固醇外流受损可提供额外促炎刺激，克隆性造血是另一与动脉粥样硬化加速相关的炎症刺激。炎症还通过免疫血栓形成和血栓炎症与血栓形成密切交互；免疫血栓形成指先天免疫、血小板和凝血作为感染或组织损伤宿主防御的协调激活，过度或失调时可表现为血栓炎症，促进病理性血栓和血管损伤，并在ASCVD中参与斑块破裂的血栓并发症。选定的抗炎干预随机心血管结局试验支持炎症是潜在可调控的ASCVD contributor，但获益在不同抗炎策略和临床情境中并不一致。脂质介导和炎症通路仍密切互联：致动脉粥样脂蛋白可激活先天免疫信号，炎症介质可促进脂质潴留和斑块进展；克隆性造血可放大炎症小体和IL-6信号，Lp(a)的氧化磷脂内容物可连接脂质介导和炎症风险。
5. 识别残余风险的生物标志物：无单一生物标志物可捕捉全部残余风险通路，互补测量可提供更全面风险刻画。LDL-C仍是当代血脂管理的主要治疗靶标，但当常规血脂指标未完全捕捉残余致动脉粥样负荷时，互补生物标志物可提供额外信息；其临床效用取决于风险评价和管理证据强度。
5.1 载脂蛋白B和非HDL胆固醇：apoB是临床验证最充分的致动脉粥样脂蛋白负荷指标之一，apoB升高与ASCVD风险强相关并反映因果性含apoB颗粒负荷；当胆固醇含量与颗粒数不一致时，apoB可提供超出LDL-C的信息。2026年美国心脏病学会/美国心脏协会（ACC/AHA）多学会血脂异常指南认为，在接受降脂治疗的成人中，尤其ASCVD、心血管-肾脏-代谢（CKM）综合征、2型糖尿病和/或甘油三酯升高者，测量apoB以在LDL-C和/或non-HDL-C达标后指导进一步治疗强化是合理的；但随机试验尚未直接证明apoB指导策略较常规血脂指标指导策略改善心血管结局。non-HDL-C反映所有含apoB脂蛋白的胆固醇含量，是高甘油三酯患者中总致动脉粥样胆固醇负荷的实用指标；2026 ACC/AHA指南认可non-HDL-C为重要指标并在选定临床情境中与LDL-C目标并列，且无需超出常规血脂面板的检测。
5.2 残余胆固醇：残余胆固醇（RC）代表甘油三酯富脂蛋白所携带胆固醇，包括极低密度脂蛋白、中密度脂蛋白和乳糜微粒残余物，常以non-HDL-C减LDL-C估算。RC升高常见于胰岛素抵抗、2型糖尿病、肥胖、代谢综合征和高甘油三酯血症，并与ASCVD事件、心肌梗死和主要不良心血管事件（MACE）风险增加相关，且在考虑LDL-C后仍相关。RC测量可补充甘油三酯富脂蛋白负荷评价，但其临床角色不如apoB或non-HDL-C确立。尽管遗传和流行病学证据支持残余脂蛋白在ASCVD中的因果作用，RC目前主要是该通路的生物标志物而非确立治疗靶标；其常规使用受间接估算、缺乏普遍接受的诊断阈值和治疗目标以及缺乏证明按RC选择或滴定治疗可减少事件的随机证据限制。靶向apoC-III和ANGPTL3的治疗开发将进一步定义其在残余脂蛋白紊乱中的作用，但是否减少ASCVD事件仍待确立。
5.3 脂蛋白(a)：Lp(a)是遗传决定的含apoB脂蛋白，是ASCVD因果通路和已建立的残余心血管风险生物标志物。其浓度主要由LPA基因变异决定，终生相对稳定，受生活方式和常规降脂治疗影响小；流行病学、孟德尔随机化和遗传研究支持Lp(a)升高与ASCVD风险的因果关系。Lp(a)测量可识别LDL-C或其他常规血脂参数未捕捉的遗传性心血管风险。当前主要血脂指南建议成年期至少测量一次Lp(a)，在早发ASCVD、LDL-C降低后复发心血管事件、家族性高胆固醇血症、早发钙化性主动脉瓣疾病或早发ASCVD强家族史者中尤其相关。发现Lp(a)升高应促使优化LDL-C降低和其他可调心血管危险因素；但当前管理并不专门针对降低Lp(a)，因尚无Lp(a)降低治疗显示心血管结局获益。尽管因果证据强，Lp(a)目前是风险分层生物标志物而非结局验证的治疗靶标；随机试验尚未确立Lp(a)指导治疗策略较常规危险因素管理改善心血管结局。PCSK9单克隆抗体可轻度降低Lp(a)，RNA靶向治疗包括反义寡核苷酸和小干扰RNA（siRNA）可大幅降低Lp(a)，并正在心血管结局试验中评价。
5.4 高敏C反应蛋白（残余炎症风险）：hsCRP主要由肝脏对IL-6信号反应产生，是广泛研究且临床可用的残余炎症风险生物标志物。在临床稳定个体中，hsCRP具有长期生物学稳定性，并提供超出传统危险因素（包括LDL-C）的预后信息。hsCRP升高与心血管风险增加独立于已达到LDL-C浓度相关，并识别当代预防治疗下具有更高风险炎症表型的个体；但hsCRP应主要解释为炎症风险标志，而非可直接靶向的因果炎症通路证据。一级预防中，当前指南将hsCRP升高视为风险增强因素，可在选定个体中指导他汀决策；其在二级预防中指导抗炎治疗的作用仍未完全确立。CANTOS中治疗中hsCRP降低越大与心血管获益越大相关，支持hsCRP作为潜在反应生物标志物而非治疗靶标本身；尽管hsCRP可刻画残余炎症风险，但无随机试验确立hsCRP指导治疗策略改善心血管结局。
5.5 新兴生物标志物：当前临床实践主要依赖apoB、non-HDL-C、残余胆固醇、Lp(a)和hsCRP等已建立生物标志物，若干新兴生物标志物和多组学技术可能进一步细化残余心血管风险分层，捕捉常规脂质和炎症通路之外的互补生物学过程，并改善高风险个体识别，而非确立因果机制或验证治疗靶标；目前这些方法仍主要处于研究阶段。GlycA是核磁共振（NMR）衍生的复合生物标志物，反映循环急性期蛋白N-乙酰聚糖部分，提供系统炎症整合测量；前瞻队列显示GlycA升高与ASCVD发生、冠状动脉钙化进展和MACE相关，且与hsCRP提供独立和相加的预后信息，但是否识别因果炎症通路或指导靶向治疗仍不确定，当前证据不支持研究外常规测量。蛋白质组学可同时测量数百至数千循环蛋白，代表性蛋白包括生长分化因子-15（GDF-15）、N末端B型利钠肽原（NT-proBNP）、心肌肌钙蛋白和IL-6；大型人群研究显示蛋白质组风险评分改善心血管风险区分，但当前主要作为风险分层标志物，测量不改变常规临床管理。代谢组学识别反映脂质、氨基酸、能量和炎症通路的循环分子特征，如支链氨基酸、酰基肉碱、氧化三甲胺（TMAO）和神经酰胺；整合可提供增量预测信息，但改善幅度因人群、检测和建模而异，多数代谢组特征的因果意义和治疗启示仍不确定，常规代谢组分析尚未确立用于心血管治疗决策。多基因风险评分（PRS）整合数千常见遗传变异累积效应估计ASCVD遗传易感；冠状动脉疾病PRS可识别遗传易感个体，在年轻人和联合临床及多组学标志物时可能有用；PRS反映遗传易感而非动态残余风险状态，作为基因组风险标志可识别遗传风险增加个体，但本身不是可修改治疗靶标。NETosis相关生物标志物：中性粒细胞胞外诱捕网（NETs）是染色质、组蛋白和中性粒细胞衍生蛋白组成的细胞外网络，参与血管炎症和血栓形成；循环替代标志包括瓜氨酸化组蛋白H3、髓过氧化物酶–DNA复合物、中性粒细胞弹性蛋白酶–DNA复合物、核小体和游离DNA，已在冠状动脉疾病和急性心肌梗死中作为血栓炎症活动指标研究；但检测标准化有限，部分标志尤其游离DNA并非NET形成特异，NET相关标志仍属研究性。总体而言，这些新兴标志和多组学技术有潜力在常规标志之外细化残余风险分层，但进入常规实践前仍需标准化、外部验证、可负担性和增量临床效用证明。
5.6 生物标志物的临床相关性：这些生物标志物共同提供关于残余心血管风险不同生物学通路的互补信息；其临床解释取决于预后价值、因果相关性和治疗可操作性证据强度。当前可用标志中，apoB和Lp(a)将测量浓度与动脉粥样硬化风险联系起来的证据最强，并有实质遗传和流行病学因果支持；残余胆固醇和hsCRP提供有用风险刻画，但作为直接治疗选择标志的作用仍较弱；GlycA、蛋白质组和代谢组特征、PRS及NETosis相关标志主要仍属研究性，需进一步验证后常规使用。
6. 靶向残余风险通路的治疗策略：识别残余心血管风险的不同生物学机制具有治疗意义。LDL-C降低治疗优化后，可根据 contributing 生物学通路和支持可用治疗的证据强度考虑治疗。
6.1 靶向残余脂质风险：在残余脂质通路中，治疗相关性应优先依据随机心血管结局试验证据而非仅生物标志物改善。持续高甘油三酯血症和残余胆固醇升高构成残余脂质表型，常见于糖尿病、肥胖、胰岛素抵抗和代谢综合征患者。当前可用治疗中，IPE在持续高甘油三酯血症的他汀治疗患者中具有稳健随机证据，证据主要来自二级预防人群和较小的高危一级预防亚组；REDUCE-IT中纯化二十碳五烯酸（EPA）在高风险、LDL-C控制且甘油三酯升高患者中使MACE降低约25%。REDUCE-IT中IPE的心血管获益不能完全由甘油三酯降低解释，纯化EPA特异性效应、达到的EPA暴露和矿物油对照的贡献仍有争议，尤其考虑到STRENGTH试验中性结果。因此，IPE可考虑用于类似REDUCE-IT人群的合适他汀治疗持续高甘油三酯患者，该人群以已建立ASCVD为主，并包括较小部分伴糖尿病和额外心血管危险因素的一级预防队列。相反，贝特类在他汀基础上未一致减少心血管事件；PROMINENT显示，当含apoB颗粒负荷未降低时，甘油三酯和残余胆固醇显著降低未转化为心血管获益，提示仅改善甘油三酯或残余胆固醇相关标志物不足，有效治疗残余脂质风险可能需要含apoB脂蛋白净降低。脂蛋白血浆置换可考虑用于严重高胆固醇血症尤其家族性高胆固醇血症、最大耐受降脂治疗下仍显著高于LDL-C目标的高度选择患者；该体外方法可急性大幅降低循环含apoB脂蛋白，在药物治疗不足时作为辅助选择。
6.2 靶向残余炎症风险：最佳降脂治疗下hsCRP持续升高识别残余炎症表型，尤其在已建立ASCVD患者中，但其作为前瞻性治疗选择标志的作用仍未完全确立。CANTOS提供概念验证，IL-1β抑制伴下游IL-6和CRP降低可独立于LDL-C降低减少复发心血管事件。小剂量秋水仙碱已获美国食品药品监督管理局（FDA）批准，用于已建立动脉粥样硬化疾病或多个心血管危险因素成人降低心肌梗死、卒中、冠状动脉血运重建和心血管死亡风险；COLCOT和LoDoCo2分别显示近期心肌梗死和慢性冠状动脉疾病患者复发心血管事件减少；2023 AHA/ACC慢性冠状动脉疾病管理指南支持在合适选择的慢性冠状动脉疾病患者中将低剂量秋水仙碱作为指南导向药物治疗的辅助。然而，获益在不同临床情境中不一致；CLEAR-SYNERGY在急性心肌梗死后早期启动秋水仙碱未显示主要心血管终点显著降低。抗炎试验差异提示心血管获益可能取决于靶向炎症通路和研究人群。CIRT中低剂量甲氨蝶呤未降低IL-1β、IL-6或hsCRP，也未减少稳定动脉粥样硬化伴糖尿病或代谢综合征患者的心血管事件；与CANTOS不同，CIRT未要求hsCRP升高入组，提示通路特异抑制和识别残余炎症风险患者可能影响治疗反应。直接抑制IL-6仍是生物学上具有吸引力的残余炎症风险策略，但心血管结局获益尚未确立。Ziltivekimab在早期研究中显著降低hsCRP、纤维蛋白原和其他炎症生物标志物，显示实质靶点结合；但申办方报告的3期ZEUS试验初步主要结果提示，ziltivekimab未在已建立ASCVD、慢性肾脏病和系统炎症患者中显著减少MACE，其他3期试验仍在其他心血管人群评价ziltivekimab。这些结果说明有利生物标志物效应和生物学靶点结合不一定转化为心血管结局获益，仍需确证性结局试验数据。
6.3 靶向脂蛋白(a)介导风险：Lp(a)升高管理目前聚焦强化LDL-C降低和全面控制其他可调心血管危险因素，涵盖一级和二级预防，治疗强度按总体心血管风险评估，直至专门Lp(a)降低治疗显示心血管获益。脂蛋白血浆置换可为显著Lp(a)升高且尽管全面危险因素管理仍进展ASCVD的高度选择患者提供额外选择；血浆置换急性降低Lp(a)和LDL-C，但侵入性、需重复治疗和可及性有限限制其用于高度选择患者。多种RNA靶向治疗已产生深刻且持续Lp(a)降低；pelacarsen和siRNA包括olpasiran、lepodisiran和zerlasiran显示显著剂量依赖性Lp(a)降低，pelacarsen约达80%，若干siRNA方案超过80%；muvalaplin为口服小分子Lp(a)组装抑制剂，提供潜在便利非注射途径。Lp(a)HORIZON、OCEAN(a)和ACCLAIM等大型心血管结局试验正在评价选择性Lp(a)降低是否减少心血管事件；在这些试验报告前，新兴治疗达到的大幅降低应视为有利生物标志物变化而非临床获益证据。阳性结果将确立Lp(a)不仅是因果危险因素和可测生物标志物，也是结局验证的治疗靶标。
7. 生物标志物指导风险评估和管理的临床应用：该部分基于当前证据和当代指南总结生物标志物评估、解释和治疗决策的实用考虑。
7.1 生物标志物指导的残余心血管风险方法：在达到LDL-C目标后仍持续心血管风险的患者中，应根据临床背景和可能 contributing 的生物学通路选择互补生物标志物。apoB和残余胆固醇可帮助识别持续致动脉粥样脂蛋白负荷，Lp(a)和hsCRP可分别刻画遗传介导和炎症残余风险表型。当前指南认为在接受降脂治疗成人中，尤其ASCVD、CKM综合征、2型糖尿病和/或甘油三酯升高者，测量apoB以在LDL-C和/或non-HDL-C达标后指导进一步治疗强化是合理的。Lp(a)通常应在成年期至少测量一次，因其浓度主要遗传决定且相对稳定。相反，hsCRP可在临床稳定患者中测量以识别残余炎症风险，当显著升高提示急性炎症过程时可重复检测。
7.2 将生物标志物整合入治疗决策：治疗决策应将生物标志物定义的表型与相应证据水平的干预连接。LDL-C和/或non-HDL-C达标后apoB持续升高可支持在合适选择患者中考虑进一步强化已建立降脂治疗。持续高甘油三酯血症或残余胆固醇升高可帮助识别残余脂质风险，并应促使评估 underlying 代谢表型；在类似REDUCE-IT入组人群的持续高甘油三酯 eligible 患者中可考虑IPE。在选定慢性冠状动脉疾病患者中，低剂量秋水仙碱可作为指南导向药物治疗的辅助用于复发ASCVD事件二级预防。IL-6靶向治疗仍属研究性，因心血管结局获益尚未确立。Lp(a)升高目前应促使全面优化可调心血管危险因素，对显著Lp(a)升高并进展ASCVD的高度选择患者可考虑脂蛋白血浆置换。无验证治疗意义的生物标志物应主要细化风险评估而非直接决定治疗。由于这些表型可共存，治疗决策应整合多种生物标志物与整体临床背景，而非依赖单一实验室值。
7.3 生物标志物指导的临床框架：该框架将生物标志物解释与按心血管获益证据强度支持的治疗整合：按指南建议考虑apoB测量；Lp(a)通常成年期测量一次；hsCRP仅在临床稳定个体中解释并在适当时重复确认持续升高；持续高甘油三酯血症可参考REDUCE-IT证据考虑IPE；Lp(a)降低治疗仍在Lp(a)HORIZON、OCEAN(a)和ACCLAIM-Lp(a)等试验中评价；慢性冠状动脉疾病可参考COLCOT和LoDoCo2证据考虑低剂量秋水仙碱。机制特异性治疗证据在已建立ASCVD的二级预防人群中最强，一级预防证据较有限；生物标志物刻画残余风险表型，但不应解释为单独治疗选择标准。
7.4 实践考虑和当前局限：在广泛实施生物标志物指导管理前需考虑若干实践局限。apoB测量已标准化且临床广泛可用；Lp(a)测量仍受apo(a)异构体大小和报告单位差异相关检测挑战影响；hsCRP廉价且广泛可及，但应仅在临床稳定患者中解释，因为急性炎症状况可显著升高其浓度。比较综合生物标志物指导策略与常规LDL-C指导照护的前瞻随机证据仍缺乏；正在进行的临床和心血管结局研究将进一步明确靶向甘油三酯富脂蛋白代谢、IL-6信号或Lp(a)的干预是否将有利生物标志物变化转化为临床有意义的心血管获益。
8. 未来方向：尽管对残余心血管风险的理解已有实质进展，若干转化优先事项将决定新兴生物学见解能否进入临床实践。
8.1 新兴机制特异性治疗：新兴治疗日益靶向残余心血管风险的特异性生物学驱动因素。靶向apoC-III和ANGPTL3的治疗对甘油三酯富脂蛋白和含apoB脂蛋白显示有希望效应，但心血管结局获益尚未确立。apoC-III抑制已在临床推进，olezarsen获批作为饮食辅助用于家族性乳糜微粒血症综合征成人降低甘油三酯，以及用于严重高甘油三酯血症成人降低甘油三酯和急性胰腺炎风险；但这些适应证应与ASCVD风险降低区分，因心血管结局获益尚未证明。类似地，IL-6抑制和其他炎症导向策略仍属研究性，近期ZEUS中性心血管结果强调，尽管生物标志物显著改善，仍需结局验证。对于Lp(a)介导风险，正在进行的3期试验将确定选择性Lp(a)降低是否成为结局验证的治疗策略，muvalaplin等口服药物可能扩展未来治疗选择。总体而言，这些治疗的临床角色将取决于随机证据证明超越有利生物标志物变化的心血管获益。
8.2 基因编辑和持久基因组治疗：基因编辑技术为遗传介导脂质紊乱提供持久治疗可能。首次人体1期研究中，单次静脉给予VERVE-102——一种靶向肝脏PCSK9的体内腺嘌呤碱基编辑治疗——产生剂量依赖且持久的循环PCSK9和LDL-C降低；靶向脂质相关通路包括ANGPTL3的其他方法仍在开发。然而，脱靶效应、递送特异性、免疫原性、潜在永久基因组改变、长期安全性以及伦理和监管考虑仍是重要障碍。这些方法仍属研究性，需更大规模和更长随访研究确立长期安全性、持久性和临床获益。尽管当前基因编辑策略主要聚焦降脂，其展示持久、机制特异性治疗在未来精准心血管预防中的更广泛潜力。
8.3 多组学精准心血管预防：如前述，GlycA、蛋白质组和代谢组分析以及PRS等新兴生物标志物已显示改善心血管风险分层的潜力。展望未来，精准心血管预防可能日益整合这些互补方法与常规生物标志物和临床特征，以进一步个体化心血管风险评估。
8.4 生物标志物指导的治疗试验和剩余知识空白：主要研究优先事项是确定整合apoB、残余胆固醇、hsCRP和Lp(a)与基于证据的通路特异性治疗决策的综合策略是否较常规LDL-C指导照护改善心血管结局。未来试验应确定哪些生物标志物最有效识别可能从机制特异性治疗获益的患者，并建立适当生物标志物阈值、治疗目标、检测间隔和实施策略；这些研究还应评价成本效益、治疗负担、依从性、患者偏好和健康公平。最终，生物标志物指导的精准预防需要证据表明其不仅改善风险分类，还改善不同人群中的治疗决策和心血管结局。
9. 结论：尽管强化LDL-C降低取得成功，残余心血管风险仍通过异质性脂质介导、遗传决定和炎症通路持续存在。apoB、残余胆固醇、Lp(a)和hsCRP等互补生物标志物可帮助刻画这些残余风险来源，但其临床意义应按预后价值、因果相关性和治疗可操作性的不同证据水平解释。当前管理应优先采用已显示心血管结局获益的干预，同时避免假定有利生物标志物变化必然转化为更少心血管事件。最终，心血管预防的未来不仅需要实现逐步更低的LDL-C水平，还需确定识别和治疗残余风险 underlying 生物学通路是否能转化为改善的心血管结局。
