《Diagnostics》：Prognostic Value of the KELIM Score Versus Conventional CA-125 Kinetics in Ovarian Cancer: A Systematic Review and Meta-Analysis
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背景/目的：比较建模的癌抗原125（CA-125）消除速率常数K（KELIM）与传统CA-125动力学指标（如半衰期）在上皮性卵巢癌中的预后价值。方法：检索PubMed、EMBASE和Cochrane CENTRAL数据库，时间范围自建库至2026年7月8日，
背景/目的：比较建模的癌抗原125（CA-125）消除速率常数K（KELIM）与传统CA-125动力学指标（如半衰期）在上皮性卵巢癌中的预后价值。方法：检索PubMed、EMBASE和Cochrane CENTRAL数据库，时间范围自建库至2026年7月8日，检索词涵盖卵巢癌、CA-125动力学（KELIM、半衰期、最低值）、铂类化疗以及生存或肿瘤细胞减灭术。采用随机效应模型合并风险比（HRs）和比值比（ORs）。结果：共纳入37项研究（KELIM研究29项；传统指标研究8项）。KELIM评分良好与更长的总生存期（HR：0.54，95%置信区间[CI]：0.47–0.63；14个队列；I2 = 72%；中等确定性）和无进展生存期（HR：0.57，95% CI：0.51–0.63；18个队列；I2 = 62%）相关，并与完全肿瘤细胞减灭术相关（OR：3.34，95% CI：2.00–5.55；9个队列）。CA-125半衰期短与更长的总生存期相关（HR：0.48，95% CI：0.38–0.60；3个队列；低确定性）；尚无研究在同一队列中同时评估两种标志物。敏感性分析对估计值影响甚微。结论：KELIM是卵巢癌中一致的预后因素。其与CA-125半衰期的相似性基于与较早期队列的间接比较，并不能证明等效性或优越性。KELIM预测治疗获益的证据仍处于探索阶段。
论文主体内容总结
1. 引言
上皮性卵巢癌（EOC）是最致命的妇科恶性肿瘤，约75%的患者确诊时已为晚期FIGO III–IV期。一线治疗涉及铂类化疗与肿瘤细胞减灭术的联合方案，包括初次肿瘤细胞减灭术（PCS）或新辅助化疗（NACT）联合间歇性肿瘤细胞减灭术。CA-125作为EOC的主要血清生物标志物已有数十年历史，但传统CA-125参数（基线值、最低值、半衰期、达最低值时间及GCIG缓解标准）作为预后指标的预测价值有限且不一致。KELIM通过半机制模型量化化疗前100天内CA-125的下降动力学，需在最初三个化疗周期内获得三次或以上CA-125测量值。个体KELIM值以每天为单位的速率常数表示，通过除以参考人群的中位KELIM值或预先优化的截断值进行标准化，标准化KELIM≥1.0（良好评分）提示CA-125下降速度快于参考值，反映更高的肿瘤化疗敏感性。大型随机试验和GCIG个体患者数据（IPD）荟萃分析已验证KELIM为晚期卵巢癌的独立预后生物标志物。既往荟萃分析纳入2023年2月前的文献，但此后多数KELIM研究已发表，完全肿瘤细胞减灭术作为结局尚未被综合，且KELIM指导治疗选择的证据尚未按预后性或预测性进行分类评估。
2. 材料与方法
2.1 方案与注册：本综述按照PRISMA 2020指南报告。方案于2026年8月20日在开放科学框架（OSF）上追溯注册，注册并非前瞻性。因注册在筛选之后进行，数据分析后的决策被明确标识为事后分析，包括从主要总生存期合并中排除与GCIG-IPD数据集重叠的随机试验队列，以及修订期间对每项选定效应估计与原始出版物进行重新审计。
2.2 伦理考量：本研究为对既往发表的汇总数据的系统评价和荟萃分析，未涉及新数据收集，无需机构审查委员会批准和知情同意。
2.3 检索策略与信息来源：检索PubMed、EMBASE和Cochrane CENTRAL数据库，时间自建库至2026年7月8日，无语言限制。通过手工检索纳入研究及相关综述的参考文献列表，并通过Google Scholar进行前向引文追踪识别额外符合条件的研究。
2.4 纳入标准：研究需满足：（i）纳入接受铂类化疗的EOC患者；（ii）报告KELIM和/或传统CA-125动力学参数；（iii）报告至少一项关注结局（无进展生存期[PFS]、总生存期[OS]或完全肿瘤细胞减灭术），以HR、OR或判别统计量表示；（iv）纳入≥20例患者；（v）以英文全文发表。排除标准包括会议摘要、复发或二线治疗人群研究、未报告CA-125动力学生物标志物的研究以及综述类文献。
2.5 研究筛选：数据库检索记录导出至Rayyan进行去重和筛选。两名评审员独立进行标题和摘要筛选及全文审查，分歧通过讨论解决。
2.6 数据提取与分析：两名评审员使用预试验标准化表格独立提取数据。提取变量包括研究特征、生物标志物定义、结局数据及治疗交互数据。每项研究每个结局和队列选择一个估计值，选择层级为：（i）标准化KELIM截断值1.0或研究特异性截断值的二分比较；（ii）优先采用多变量估计值；（iii）完全肿瘤细胞减灭术无OR报告时，根据已发表计数计算未调整OR。治疗交互证据分为预测性证据（治疗比较加正式交互检验）、复合亚组证据和预后性证据三类。
2.7 偏倚风险评估：使用预后研究质量（QUIPS）工具评估六个领域的偏倚风险，包括研究参与、研究失访、预后因素测量、结局测量、研究混杂以及统计分析和报告。
2.8 统计分析：效应估计采用倒方差法合并，使用DerSimonian–Laird随机效应模型。所有效应估计统一方向为良好KELIM/CA-125动力学作为指标组。OS、PFS和完全肿瘤细胞减灭术作为独立结局分别合并。亚组分析按研究设计进行，并进行了事后探索性亚组分析和单变量荟萃回归。敏感性分析包括队列重叠处理、估计类型移除和逐一剔除分析。采用GRADE方法评估证据确定性，通过漏斗图和Egger检验评估小研究效应。
3. 结果
3.1 研究筛选与特征：正式检索识别398条记录，去重后211条进入标题和摘要筛选，100篇全文评估后排除65篇，最终35项研究符合纳入标准。通过手工检索和引文追踪额外识别2项传统CA-125动力学比较研究，共纳入37项研究，其中29项评估KELIM或等效建模CA-125方法，8项评估传统CA-125动力学参数。
3.2 KELIM与OS：排除重叠队列后，主要分析合并14个独立队列（约12,900例患者）：KELIM良好与显著改善的OS相关（合并HR：0.54，95% CI：0.47–0.63，I2 = 72%）。95%预测区间为0.34–0.87，表明在新队列中仍可预期KELIM良好与OS改善相关。所有队列效应估计方向一致，HR范围0.28至0.87。合并估计在各项敏感性分析中基本不变。
3.3 按研究设计的亚组分析：异质性部分归因于研究设计。随机试验亚分析/GCIG-IPD荟萃分析的合并HR为0.48（95% CI：0.42–0.55，I2 = 56%；5个队列），回顾性/真实世界队列为0.63（95% CI：0.54–0.74，I2 = 28%；9个队列），亚组差异检验p = 0.009。KELIM在两种情境下均为显著预后因素，但真实世界队列中关联较弱。
3.4 残余异质性探索：KELIM对比类型、治疗设置和治疗时代均未显著改变KELIM与OS的关联。逐一剔除分析中，合并HR范围为0.51至0.56；单独剔除荷兰注册队列使I2从72%降至14%。残余异质性主要来自该单一队列及试验与真实世界队列间的差异。
3.5 KELIM与PFS：合并18个独立队列（约12,800例患者），KELIM良好与显著改善的PFS相关（合并HR：0.57，95% CI：0.51–0.63，I2 = 62%）。95%预测区间为0.41–0.79。估计在各项敏感性分析中稳健。早期疾病（I–II期）的GCIG-IPD分析报告多变量HR为0.61（无复发生存期）和0.50（OS），方向与晚期估计一致。
3.6 传统CA-125参数与生存：CA-125半衰期产生的OS合并HR与KELIM最接近。合并三项报告调整HR的研究得HR为0.48（95% CI：0.38–0.60，I2 = 0%）。由于两项估计来自不同人群和时代，且HR衡量关联强度而非判别能力，这种相似性不能证明等效的预后表现。唯一直接的队列内比较涉及GCIG CA-125缓解标准，其在三个III期试验中的判别能力（C指数：0.49–0.54）低于KELIM。
3.7 KELIM与完全肿瘤细胞减灭术：合并9个队列，KELIM良好与完全肿瘤细胞减灭术的显著更高几率相关（合并OR：3.34，95% CI：2.00–5.55，I2 = 77%）。95%预测区间较宽且跨越1（0.68–16.36）。敏感性分析中估计保持稳健。判别能力方面，传统CA-125动力学模型预测完全肿瘤细胞减灭术的AUC均未超过0.60，而KELIM在独立队列中达到AUC 0.71–0.76，但此差异未在同一队列内检验。
3.8 KELIM作为治疗选择生物标志物：预测性证据（基于KELIM分层内的治疗比较和正式交互检验）仅适用于三种治疗，均来自事后或观察性分析且未复制：贝伐珠单抗（GOG-0218事后分析显示KELIM不佳患者PFS获益，交互检验p = 0.01）、周疗剂量密集化疗（ICON-8事后分析限于手术不完全患者）和HIPEC（倾向评分匹配队列报告显著交互，另一观察性研究方向相反）。复合亚组证据适用于阿替利珠单抗。单一人群内比较提供预后而非预测性证据。
3.9 KELIM与BRCA状态：全国性队列中，BRCA突变肿瘤的标准化KELIM高于BRCA野生型肿瘤（中位数：1.16 vs. 1.06，p = 0.001）。BRCA状态与KELIM的组合定义三个预后组，PFS中位数逐渐分化（12.0、16.0–18.8和28.8个月），提示KELIM捕获了与BRCA状态互补且不能完全由BRCA状态解释的化疗敏感性信息。
3.10 偏倚风险：随机试验亚分析和GCIG-IPD荟萃分析总体评为低偏倚风险，回顾性/真实世界队列评为中等偏倚风险，主要因其回顾性设计及缺乏盲法结局评估。
3.11 证据确定性：漏斗图无明显不对称，Egger检验未提示小研究效应。GRADE评估显示KELIM与OS和PFS关联的证据确定性为中等（因不一致性降级），与完全肿瘤细胞减灭术的关联为低确定性，CA-125半衰期与OS的关联为低确定性。KELIM与半衰期比较性预后表现的确定性极低，因无研究在同一队列中评估两种标志物。
4. 讨论
本系统评价提供了KELIM预后价值的最广泛综合，并更新了与传统CA-125动力学参数的间接比较。三个主要发现：第一，KELIM良好与约13,000例患者中改善的OS和PFS相关，真实世界队列中关联较弱但仍有显著预后价值。第二，间接跨研究比较中，传统CA-125半衰期的OS合并HR与KELIM相近，但相似HR或重叠CI不能证明等效性，KELIM应被视为互补预后指标。第三，KELIM与NACT后完全肿瘤细胞减灭术相关，但此关联为预后性，不表明基于KELIM的治疗决策可改善生存。治疗选择方面，差异治疗获益的证据限于未复制的事后交互分析和方向不一致的观察性数据，KELIM用于治疗选择仍处于探索阶段。
4.1 局限性：生存荟萃分析的主要局限为观察到的异质性（OS I2 = 72%），部分由研究设计解释。传统CA-125半衰期分析虽无异质性（I2 = 0%），但三项研究均发表于1995至2006年间，评估初次肿瘤细胞减灭术后化疗期间的CA-125动力学，早于NACT成为常规及维持治疗可用之前。这种时代和治疗设置的不匹配限制了半衰期与KELIM合并HR相似这一观察的普适性。此外，方案为追溯注册，事后分析决策虽已报告，但不能完全排除选择性报告的可能性。
4.2 未来展望：优先事项包括KELIM与CA-125半衰期的前瞻性头对头比较、KELIM截断值标准化、正式的试验注册重叠评估、KELIM与贝伐珠单抗及剂量密集化疗交互的独立随机数据复制，以及解决HIPEC数据冲突。
5. 结论
KELIM良好与更长的OS和PFS一致相关（合并HR分别为0.54和0.57），尽管异质性较大。间接跨研究比较中，传统CA-125半衰期显示与OS相似关联，但数据来自三个接受初次手术治疗的较早期队列。这些发现支持早期CA-125动力学的预后相关性，但不能证明KELIM与传统CA-125评估等效或优越。KELIM可作为接受NACT患者化疗敏感性监测的互补方法。预后关联应与治疗预测区分：KELIM识别从特定治疗中差异获益患者的证据限于未复制的事后交互分析和不一致的观察性数据，其用于治疗选择仍处于探索阶段。
