《Diagnostics》：CD138-Positive Plasma Cells in the Endometrium of Women with a Caesarean Scar Defect
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目的：本研究旨在评估因症状性剖宫产瘢痕缺损（caesarean scar defect, CSD）接受手术的女性其子宫内膜活检标本中CD138阳性浆细胞的检出率，并探讨其与瘢痕憩室形态、缺损大小、临床症状及手术方式之间的关联。研究设计：这项前瞻性单中心研究纳入
目的：本研究旨在评估因症状性剖宫产瘢痕缺损（caesarean scar defect, CSD）接受手术的女性其子宫内膜活检标本中CD138阳性浆细胞的检出率，并探讨其与瘢痕憩室形态、缺损大小、临床症状及手术方式之间的关联。研究设计：这项前瞻性单中心研究纳入了2024年1月至2026年6月期间因症状性CSD接受手术且已完成CD138评估的女性。浆细胞计数被分为阴性（0个细胞/高倍镜视野，HPF）、临界升高（1–4个细胞/HPF）和升高（≥5个细胞/HPF）。术前通过经阴道超声评估憩室形态。采用Mann–Whitney U检验、Fisher精确检验和多变量logistic回归分析检验CD138状态与各变量的关联。结果：在235例接受手术治疗的患者中，196例具有可评估的CD138结果。CD138阳性见于26例（13.3%），其中19例（9.7%）为1–4个细胞，7例（3.6%）>4个细胞。CD138状态与缺损大小、子宫位置、包涵囊肿、合并腹膜型子宫内膜异位症、手术方式及任何记录在案的症状均无关联。多变量调整后关联仍不成立。结论：在症状性CSD女性患者中，子宫内膜CD138阳性浆细胞仅见于少数人群，且不能反映缺损形态、严重程度或症状负担。基于缺损亚型或缺损大小并不能为常规CD138检测提供合理依据。
CSD（剖宫产瘢痕缺损）是剖宫产术后常见的远期并发症，随着全球剖宫产率持续上升，其临床重要性日益凸显。超声通常将憩室定义为剖宫产子宫切口处至少2 mm的凹陷性缺损，约60%的剖宫产术后女性可检出该征象。当超声确认的憩室伴有经期后点滴出血、疼痛、异常分泌物或不孕等特征性症状时，称为剖宫产瘢痕障碍（caesarean scar disorder, CSDi）。CSDi的病理生理机制可能涉及多因素，除子宫肌层愈合不良和经血潴留外，局部上皮缺失、血管脆弱、子宫收缩力改变、微生物定植以及慢性炎症均被认为是将缺损与异常出血及生育力受损联系起来的可能机制。
目前关于CSD与慢性子宫内膜炎相关性的证据仍不一致。部分研究报道瘢痕组织或存在憩室的女性中浆细胞浸润更为频繁或显著，但也有数据未显示剖宫产与宫腔内慢性子宫内膜炎存在关联。值得注意的是，直接取自瘢痕的组织与宫腔活检标本代表不同的解剖分区，不应互换解释。既往研究已将CSDi与子宫内膜异位症、子宫微生物谱改变、缺损处细菌定植及宫腔镜治疗后微生物组变化相关联，这些观察支持炎症成分的存在，但尚不能确定瘢痕处的炎症是否伴随宫腔内弥漫性浆细胞浸润。
研究人员开展了一项前瞻性单中心研究，于2024年1月至2026年6月期间，在德国雷根斯堡圣约翰教团大学医院妇产科连续纳入因症状性CSD接受手术治疗的患者，共235例经过手术治疗，其中196例（83.4%）具有可评估的CD138结果。研究旨在评估子宫内膜活检中CD138阳性浆细胞的检出率及其与CSD形态、缺损大小、手术方式、临床症状及合并发现的关系。临床目标在于确定CSD形态或大小是否能成为CSDi患者常规CD138检测的合理依据。结果显示，CD138阳性检出率为13.3%（26/196），其中9.7%为1–4个细胞/HPF，3.6%>4个细胞/HPF。CD138状态与缺损大小、子宫位置、包涵囊肿、合并腹膜型子宫内膜异位症、手术方式或任何记录在案的症状均无关联，多变量调整后仍无关联。研究得出结论：症状性CSD患者中子宫内膜CD138阳性浆细胞仅为少数，无法反映缺损形态、严重程度或症状负担；基于缺损亚型或缺损大小不能为常规CD138测试提供合理依据。
关键技术方法方面，研究人员采用了以下主要手段：经阴道超声按照改良Delphi标准进行标准化术前评估，全部检查由同一名经验丰富医师完成。术中统一使用Pipelle?内膜取样器获取宫腔子宫内膜活检标本，取样针对宫腔而非特异性地针对缺损部位。免疫组织化学检测在福尔马林固定石蜡包埋切片上进行，经柠檬酸盐缓冲液（pH 6.0）热诱导抗原修复后使用小鼠抗人CD138（syndecan-1；克隆B-A38；Zytomed Systems，柏林，德国；1:200）单克隆抗体孵育，并以扁桃体组织作为阳性对照。CD138阳性浆细胞在400×放大倍数下以每高倍镜视野（HPF）计数，4个HPF相当于1 mm2，由三名认证病理医师完成评估。由于国际范围内没有统一的CD138阈值，研究人员将检测结果分类为阴性（0个细胞）、临界升高（1–4个细胞）和升高（>4个细胞），并在组间比较中采用包容性标准（任何可检测到的浆细胞即为阳性）将CD138状态二分为阳性或阴性。统计分析采用R 4.4.1软件，连续变量两组比较采用Mann–Whitney U检验，分类变量采用Fisher精确检验，多组比较采用Kruskal–Wallis检验；多变量logistic回归评估缺损深度或残余肌层厚度对CD138阳性的预测价值，并根据手术技术、年龄、体重指数和产次进行调整。
研究结果部分如下：
**CD138状态与术前缺损形态无关联（Table 2）**
通过对比CD138阳性与阴性患者的术前超声形态学参数，研究人员未观察到任何组间差异。效果估计以中位数差及bootstrap 95%置信区间表示，p值来自Mann–Whitney U检验，所有形态学指标均未达到统计学显著性。
**两种手术方式之间CD138阳性率无显著差异**
依据缺损大小、深度、残余肌层厚度和子宫形态，手术分为两组：残余肌层<2 mm的广泛缺损采用腹腔镜联合小切口开腹的完全憩室切除术（“雷根斯堡术式”），部分病例联合宫腔镜；残余肌层≥2 mm且子宫前屈位的小型缺损则仅行宫腔镜手术。按照分配标准，两组在缺损形态和大小上存在显著差异，但CD138阳性率分别为14.3%与10.2%，差异无统计学意义（p = 0.63，Fisher精确检验）。
**临床症状与CD138状态无关联（Table 3）**
所有记录的CSD相关症状（采用Delphi共识定义）均未显示与CD138状态相关。最大但非显著性的差异涉及月经量过多和异常阴道排液，效果估计以比值比及exact 95%置信区间表示。
**合并发现与CD138状态无关联**
包涵囊肿在CD138阳性组和阴性组中分别为16.0%与24.7%（n = 183，p = 0.45），无显著关联。子宫位置在不同类别间以及后屈与非后屈比较中（34.6%对32.0%，p = 0.82）均未显示关联。合并腹膜型子宫内膜异位症同样与CD138状态无关（64.0%对57.4%，n = 187，p = 0.66）。
**生殖病史与CD138状态无关联**
与RPL相关的病史（定义为最近一次剖宫产后≥2次妊娠丢失，采用ESHRE阈值）见于140例患者中的19例（13.6%），CD138状态与RPL相关病史无关联（16%对12%，p = 0.71）。在有记录的87例患者中，38例（43.7%）有≥2次胚胎移植史，CD138状态与重复植入失败亦无关联（11%对20%，p = 0.25）。需要注意的是，这两个亚组中CD138阳性患者分别仅有3例和4例，结果属描述性。
**敏感性分析与多变量回归结果**
在采用更严格阈值（≥5个细胞/HPF对<5个细胞/HPF）的敏感性分析中，主要单变量比较结论保持不变（见补充表S1）。多变量logistic回归分析显示，在调整手术技术、年龄、体重指数和产次后，缺损深度和残余肌层厚度均不能独立预测CD138阳性（表4）。
在讨论部分，研究人员综合分析了本研究发现的意义。研究团队指出，子宫内膜CD138阳性浆细胞浸润并不随解剖严重程度而增加，这提示CSDi相关的炎症可能包含一种损伤驱动的成分，而这种成分无法被宫腔CD138染色充分反映。研究人员提出，缺损可能潴留经血，使瘢痕组织长时间暴露于红细胞、细胞碎片和血红蛋白降解产物中，游离血红素、铁、活性氧及其他损伤相关分子模式可无需活动性感染即激活先天免疫途径。反复潴留可能促进氧化应激、上皮损伤、炎症激活和缺损内子宫内膜异位症的形成，即使CD138阳性浆细胞稀少也可导致症状和生殖功能损害。CD138识别的是浆细胞浸润而非先天无菌性炎症，因此阴性或低水平染色不能排除损伤驱动的炎症活动。超声能够量化解剖尺寸，但不能反映血液潴留、上皮破坏或局部炎症介质，这些介质尚未在本研究中检测，故数据虽不能证明无菌性炎症，但为其提供了机制上合理的假设。研究还讨论了解剖分区差异这一关键问题：既往针对瘢痕组织本身的组织学研究显示了上皮缺失、纤维化、血管异常、子宫腺肌病、血液产物潴留和瘢痕内炎性浸润，而其余子宫内膜腔似乎较少受累，宫腔活检可能遗漏血液潴留和重复组织损伤最显著的部位的炎症活动。同时，研究未进行培养、分子病原体检测或微生物组分析，因此无菌性和微生物相关机制可能并存。关于诊断阈值问题，研究人员强调大多数阳性发现属于低水平浆细胞浸润，只有少数患者达到≥5个细胞/HPF，低水平浆细胞浸润可能无法预测种植或活产，而有不良生殖结局似乎较高细胞计数更为一致。因此报告细胞计数分布比二元诊断提供更多信息，并提醒不应将低水平阳性等同于临床相关的慢性子宫内膜炎。单独依据缺损形态或症状不能成为常规CD138检测或经验性抗生素治疗的指征，临床决策应考虑标准化病理评估、临床与生殖背景，以及适当时结合微生物学发现。研究优势包括大型且临床特征明确的队列、统一的宫腔内膜取样、详细的超声指标测量及多变量校正。局限性方面：单中心设计且仅纳入症状性手术患者限制普适性；仅26例CD138阳性且仅7例>4个细胞，统计效力有限，不能排除中等效应量；CD138评估受高倍视野数量、组织面积、月经周期阶段、染色方案和观察者判读影响；排除了在外部做过诊断性CD138检测并接受相应术前治疗的患者，可能引入选择偏倚并导致CD138阳性率低估；近期抗生素暴露、生殖道感染、活检时月经周期时相、既往宫腔镜或内膜息肉切除术、宫内节育器使用等潜在混杂因素未系统记录；超声由单一检查者完成，无法评估观察者间一致性；未设置非CSD对照组，未做配对瘢痕活检、内膜培养、微生物组分析、术后CD138评估或无炎症介质测量，横断面设计无法判断浆细胞浸润是CSDi的原因、后果还是偶发现象。
研究结论部分翻译如下：在因症状性CSD接受手术的女性中，仅少数人子宫内膜腔活检检出CD138阳性浆细胞，且与缺损形态、缺损大小、手术方式及临床症状均无关联。因此，子宫内膜CD138染色似乎不能反映解剖严重程度或临床表型。CSD相关炎症究竟是损伤驱动、局部局限还是微生物相关，需要对炎症介质和微生物学发现进行直接评估。本研究结果不支持基于缺损亚型或缺损大小为子宫内膜CD138检测筛选患者。然而，研究结果也不排除无菌性或微生物相关的炎症机制。由于未进行子宫内膜培养或微生物组分析，不能就感染的存在与否做出任何推断。
