《OncoImmunology》：Real-world comparative outcomes of first-line immune combinations (ICI–ICI vs ICI–TKI) in metastatic renal cell carcinoma with sarcomatoid features
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引言：尽管以免疫为基础的一线联合方案已重塑转移性肾细胞癌（mRCC）的管理，但仍存在相关未满足的临床需求。肉瘤样特征（sarcomatoid feature）是一种负性预后因素，同时赋予对免疫治疗的敏感性，但该亚组中最佳免疫检查点抑制剂（ICI）联合方案仍不明
引言：尽管以免疫为基础的一线联合方案已重塑转移性肾细胞癌（mRCC）的管理，但仍存在相关未满足的临床需求。肉瘤样特征（sarcomatoid feature）是一种负性预后因素，同时赋予对免疫治疗的敏感性，但该亚组中最佳免疫检查点抑制剂（ICI）联合方案仍不明确。方法：Meet-URO 33是一项意大利多中心回顾性/前瞻性观察性研究，纳入在常规临床实践中接受一线系统治疗的mRCC患者。在本亚组分析中，研究人员在具有记录肉瘤样分化且为IMDC（International Metastatic Renal Cell Carcinoma Database Consortium）中危/高危疾病的患者中，比较ICI–ICI（免疫检查点抑制剂联合免疫检查点抑制剂）与ICI–TKI（免疫检查点抑制剂联合酪氨酸激酶抑制剂）方案的客观缓解和生存结局。结果：在来自58个中心的1695例入组患者中，180例（10.6%）伴有肉瘤样肾细胞癌（sRCC），其中107例（58.2%）为中危，56例（30.4%）为高危。中位随访21.8个月，在具有可用数据的I/P-sRCC人群中（n=155），单变量分析显示ICI–ICI较ICI–TKI的总生存期（OS）更长（HR 0.58，p=0.04）。然而，在倾向评分加权分析中，点估计略偏向ICI–ICI，但OS、无进展生存期（PFS）或客观缓解率（ORR）均未观察到统计学显著差异。结论：在这项比较ICI–ICI与ICI–TKI治疗肉瘤样mRCC的真实世界分析中，倾向评分加权模型显示不同治疗组合在临床结局上无统计学显著差异。这些发现强调基线疾病和患者特征在塑造治疗结局中的相关性，并证实含ICI联合方案在肉瘤样mRCC治疗中的有效性。
研究背景方面，肉瘤样分化是肾细胞癌（RCC）的一种组织病理学模式，以EMT（上皮–间充质转化）、免疫抑制性肿瘤微环境、频繁的TP53和PTEN缺失以及增殖性癌基因激活为特征。该组织学变异具有侵袭性生物学行为，无论疾病分期和组织学亚型，其预后均较非肉瘤样对应人群更差；局部切除的肉瘤样特征疾病复发倾向更高，并可能从辅助免疫治疗中获得更明显获益。转移性或局部晚期RCC伴肉瘤样去分化（sRCC）患者在细胞因子治疗时代以及抗血管生成酪氨酸激酶抑制剂（TKI）时代历史上生存和缓解结局均较差。sRCC约占全部RCC的5%–8%，但在mRCC患者中可高达20%。尽管发生率相对较低，但已有报道其在一线免疫检查点抑制剂（ICI）时代为阳性预测因素。III期试验的肉瘤样mRCC亚组分析报告，含ICI联合方案的ORR相近，ICI–TKI为47.0%至60.7%，ICI–ICI为60.8%。伴肉瘤样特征的mRCC患者常表现为快速进展、高瘤负荷疾病，可能需要及时临床缓解，从而可能更倾向使用ICI–TKI而非ICI–ICI。然而，缺乏正式头对头随机研究，前瞻性试验的荟萃分析和大型回顾性系列结果相互矛盾。在此背景下，需要在大型真实世界环境中比较sRCC患者的一线含ICI联合方案。Meet-URO 33（REGAL）研究是一项正在进行的意大利多中心观察性注册研究，纳入接受一线系统治疗的mRCC患者。研究人员在本亚组分析中评估一线含ICI联合方案对IMDC（国际转移性肾细胞癌数据库联盟）中危/高危mRCC伴肉瘤样成分患者（I/P-sRCC）生存结局和客观缓解的影响，并在IMDC分类之外纳入Meet-URO评分这一用于细化风险分层的预后工具。研究采用预设分析框架，包括倾向评分加权和RMST（限制平均生存时间）分析。结果显示，调整后OS、PFS或ORR均未观察到统计学显著差异，尽管点估计在OS上数值偏向ICI–ICI；接受ICI–TKI者更常见肝或骨转移并属于更有利的Meet-URO预后类别，提示真实世界治疗分配可能受基线疾病负荷和其他预后特征影响。该研究支持固有肿瘤生物学、系统性炎症和疾病负荷显著影响肉瘤样mRCC临床结局的观点，并证实含ICI联合方案在该人群中的有效性。
关键技术方法可概括为：本研究为意大利58个中心的多中心回顾性/前瞻性观察性注册研究Meet-URO 33（REGAL）的预设亚组分析，样本队列来源于2021年1月1日起接受一线系统治疗的mRCC患者，数据库锁定于2025年9月。纳入至少记录肉瘤样分化、IMDC中危/高危且有足够生存和缓解信息的患者，排除IMDC有利风险、TKI单药及肉瘤样状态缺失者。统计方法包括Kaplan–Meier法、log-rank检验、Cox模型、RMST、logistic回归、倾向评分加权、SMD（标准化均数差）评估协变量平衡，并以链式方程多重插补处理中性粒细胞和淋巴细胞计数缺失。
研究结果中，患者特征（Patients' characteristics）方面，1695例入组患者中180例（10.6%）为sRCC，107例（58.2%）为IMDC中危，56例（30.4%）为高危；163例I/P-sRCC中64例接受一线ICI–ICI、91例接受ICI–TKI、8例（4.9%）接受TKI单药，最终155例纳入分析。通过基线描述和组间比较得出，155例接受一线免疫联合方案者多为男性（69.0%）、有心脏病合并症（57.4%）、ECOG PS 0–1（87.1%）、IMDC中危（66.5%）、Meet-URO 2–3组（59.3%）、诊断时转移（97.4%）、接受根治性肾切除（72.3%）、透明细胞组织学（76.1%）及肺转移（62.6%）；ICI–ICI组更多属于Meet-URO 4–5组（p=0.018），而ICI–TKI更常用于肝或骨转移及Meet-URO 2–3组患者。生存与缓解结局（Survival and response outcomes）方面，中位随访21.8个月时，I/P-sRCC接受免疫联合方案者的中位OS为28.6个月（95%CI 20.9–36.8），中位PFS为13.8个月（95%CI 9.2–17.2），ORR为50.0%，48.4%患者在随访期间出现PD。单变量分析显示ICI–ICI较ICI–TKI的OS更长（HR 0.58，95%CI 0.35–0.97；p=0.04）。倾向评分加权分析中协变量平衡良好（所有SMD<0.1）；IMDC加权模型下，ICI–ICI与ICI–TKI的中位OS分别为50.5个月与23.3个月，3年OS率分别为51.8%与26.5%；中位PFS分别为11.8个月与13.8个月，2年PFS率分别为36.3%与26.7%；ORR在ICI–TKI组数值更高（52.1% vs 42.3%）。Meet-URO加权模型观察到相似结果。总体而言，加权分析提示ICI–ICI的长期OS和PFS估计值较高、ICI–TKI的ORR数值较高，但各终点均无统计学显著差异。
讨论部分总结：sRCC具有明显免疫原性表型，包括密集TIL（肿瘤浸润淋巴细胞）浸润、IFN-γ（干扰素-γ）信号激活、PD-L1（程序性死亡配体1）高表达、高突变负荷及免疫炎症基因组表型，这些均与ICI敏感性相关。III期试验及荟萃分析支持含ICI方案优于sunitinib，尤其nivolumab联合ipilimumab和nivolumab联合cabozantinib。真实世界ARON-1和CKCis数据库分析显示，ICI–ICI与ICI–TKI在sRCC中总体无显著生存差异，但治疗分配和基线特征影响结果；本研究调整后同样无显著差异，点估计数值偏向ICI–ICI，且治疗分配受基线疾病负荷影响。讨论指出，肿瘤生物学、系统性炎症和疾病负荷显著影响结局；Meet-URO评分纳入宿主炎症状态和肿瘤负荷相关变量，调整后ICI–ICI的表观优势减弱，与ARON-1观察一致。局限包括样本量有限（尤其ICI–ICI组）、回顾性数据、选择偏倚、纳入透明和非透明细胞组织学、缺乏中心病理和影像复核、肉瘤样成分评估存在中心间差异、550例（32.5%）肉瘤样信息缺失且未插补、缺乏PD-L1状态及PBRM1/BAP1等分子改变和肉瘤样分化精确定量、ICI–TKI组异质性、非随机治疗分配及随访短于3年。优势包括样本量总体不小、统计方法稳健、全国多中心设计、纳入未选择的真实世界人群，且结果与ARON-1和加拿大系列等外部数据一致；此前无研究评估新预后模型用于解释sRCC中ICI–ICI与ICI–TKI的真实世界结局。研究结论翻译：总之，真实世界大规模回顾性/前瞻性Meet-URO 33研究强调，应将治疗决策置于患者和疾病相关特征背景中加以考量。效应方向在多种临床合理的调整策略中保持一致，提示ICI–ICI可能存在潜在优势；然而，缺乏统计学显著性及研究的观察性性质妨碍确定性结论，研究结果强调在真实世界比较研究中仔细考虑基线预后因素的重要性——不同调整策略可能影响治疗效应的解释。重要的是，本研究结果证实含ICI联合方案在肉瘤样mRCC治疗中的有效性。需要开展整合分子和免疫学参数的前瞻性、生物标志物驱动研究，以细化患者选择并优化这一侵袭性RCC亚型的治疗策略。
