纳米颗粒赋能的水凝胶微针用于脱发治疗：从微环境修复到毛囊再生

《Acta Biomaterialia》：Nanoparticle-enabled hydrogel-based microneedles for alopecia therapy: From microenvironment rescue to follicular regeneration

　　

# 纳米颗粒赋能的水凝胶基微针（NP-HMNs）在脱发治疗中的研究进展

## 摘要

尽管脱发疗法取得了进展，但毛囊的高效药物递送和病态毛囊微环境的协调重塑仍然是挑战。纳米颗粒赋能的水凝胶基微针（NP-HMNs）整合了皮肤屏障穿透、水凝胶介导的局部递送以及纳米载体实现药物保护和功能调节的功能，为基于病理引导的毛发生长再生提供了一个有前景的平台。本文综述了NP-HMNs的最新进展，并将脱发相关异常归纳为六个相互关联的病理屏障：信号失调、激素失衡、免疫功能障碍、氧化应激、血管损伤以及营养或代谢紊乱。我们讨论了微针介导的微损伤、水凝胶基质、纳米载体和治疗载荷如何合理匹配这些屏障，并总结了不同脱发亚型中代表性的治疗应用。最后，我们讨论了剂量可重复性、长期安全性、疾病相关临床前模型、可扩展制造、质量控制和监管分类等主要的转化挑战，并讨论了迈向临床可翻译NP-HMN系统的未来方向。

## 意义声明

脱发受相互关联的病理屏障支配，这些屏障破坏了毛囊微环境并制约了再生。本综述建立了一个病理引导的框架，将六大病理屏障与纳米颗粒-水凝胶微针（NP-HMNs）的合理设计联系起来，同时剖析了微针、水凝胶、纳米颗粒和所载药物的治疗作用及协同机制。超越以材料为中心的归类方式，我们强调病理特征如何指导组件选择、空间组织、释放行为和治疗功能。重要的是，我们批判性地审视了主要的转化障碍，包括临床前模型的异质性、剂量和药代动力学的不确定性、重复使用的生物安全性、监管分类、灭菌、制造规模化以及质量控制。这一框架连接了脱发病理生物学、机制性生物材料设计和临床可翻译的NP-HMN开发。

## 引言

脱发是一组异质性的脱发疾病的统称，包括雄激素性脱发（AGA）、斑秃（AA）、休止期脱发（TE）、化疗诱导的脱发以及与年龄相关的脱发。这些疾病影响着全球相当大比例的人口，并与相当大的心理、社会和生活质量负担相关[1,2,3]。毛发密度的丧失和毛发干产量的减少是最明显的临床特征，但其潜在的生物学变化则复杂得多。不同脱发亚型的机制各异，可能涉及信号失调、激素失调、免疫失调、氧化应激、血管功能障碍以及营养和代谢失调。在许多情况下，这些过程中的几个同时发生。因此，治疗策略需要针对受累毛囊环境中最相关的病理屏障（PBs），而非仅仅依赖于毛发生长的泛化刺激[4,5]。

多种疗法有助于刺激毛发生长，如米诺地尔（MXD）、5α-还原酶抑制剂、抗雄激素药物、JAK抑制剂和富血小板血浆，以及多种天然产物[6]。大多数这些治疗应用已显示出积极的疗效，但它们往往无法到达靶部位以提供有效浓度[7]。虽然全身治疗可以克服将药物直接递送至头皮的一些挑战，但它们也会使身体的其他部分暴露于药物中。这种更广泛的暴露可能会增加副作用的几率，如激素紊乱、免疫系统抑制或长期使用方面的困难。脱发的治疗也很具挑战性，因为它通常不是由单一病理屏障引起的。在同一毛囊环境中可以同时发生多个病理屏障，这意味着仅针对一条通路设计的治疗方法可能无法提供足够的益处。

微针提供了一种绕过皮肤屏障的实用方法。我们广泛地使用水凝胶基微针（HMNs）一词来描述主要由亲水性聚合物网络组成的微针结构，包括溶解型和溶胀型系统[8]。这一用法比形成水凝胶的微针更宽泛，后者通常指从周围组织吸收液体、插入后溶胀并保持结构完整的交联阵列。微针插入也可能产生生物学效应。针产生的可控微损伤可以启动局部伤口愈合反应，改变免疫活性，促进血管重塑，并可能帮助毛囊重新进入生长期[9]。HMNs的特性主要取决于其聚合物组成和基质结构[10]。用于HMN制备的材料包括聚乙烯醇（PVA）、聚乙烯吡咯烷酮（PVP）、透明质酸（HA）、纤维素衍生物、壳聚糖和明胶。调整聚合物类型、交联方法和网络结构可以改变吸水能力、机械强度、溶解或溶胀行为以及药物释放动力学。然而，传统HMNs存在若干局限性。某些基质缺乏足够强度以实现可靠的皮肤插入，而其他基质对疏水性或溶解性差的药物的负载能力有限。不稳定的治疗分子也可能受到制备或储存条件的影响。更重要的是，仅用水凝胶系统可能无法充分应对毛囊微环境的生物学复杂性[11]。

纳米颗粒可能有助于解决这些局限性中的若干问题。基于脂质、聚合物、无机物和生物来源的纳米颗粒已被探索作为药物载体，因为它们可以提高药物的溶解度和稳定性，增加毛囊沉积，调节活性氧（ROS），并促进血管反应[12,13,14,15]。然而，单独使用并不能完全克服角质层，深入毛囊区域的渗透可能仍然有限。配方不稳定性和从皮肤的快速清除可以进一步减少在毛囊处保留的药物量。这些局限性促使将纳米颗粒与基于微针的递送相结合。微针提供通过皮肤的直接通道，而纳米颗粒可以在沉积后保护负载物并调节其释放。两者结合可能为应对脱发治疗中涉及的多重病理屏障提供更有效的方法。

在本综述中，纳米颗粒赋能的水凝胶基微针（NP-HMNs）被定义为在基质中嵌入纳米颗粒、在针表面涂覆纳米颗粒或以其他方式将纳米颗粒整合入微针结构中，以提供额外递送或治疗功能的水凝胶微针系统[8,16]。其性能源于这些组件之间的相互作用，而非单一的递送步骤。微针阵列在角质层中产生暂时性开口，并提供进入表皮内和毛囊周围组织的通道。水凝胶基质构成平台的结构基础，并有助于决定吸水能力、溶胀或溶解行为以及局部试剂释放。在某些配方中，基质也可以直接参与生物反应。纳米颗粒通过改善试剂负载和稳定性、延长在治疗部位的保留时间以及调节释放速率，提供了额外的控制层次。根据它们的组成，它们还可以提供聚合物网络本身可能无法实现的功能，包括氧化还原调节、光热效应和免疫调节。因此，NP-HMNs可以被视为不仅仅是跨越皮肤携带药物的手段。其更广泛的价值在于在同一局部平台中克服毛囊微环境的多个病理屏障的可能性。通过将物理屏障绕过与局部治疗性递送相结合，NP-HMNs可以被设计为在毛囊生态位中针对一个或多个激素、炎症、氧化、血管和代谢异常（图1）。最近的局部递送平台已被研究用于递送MXD、抗雄激素药物[17]、JAK抑制剂[18]、中药来源的生物活性物质[19]、生长因子和其他再生性物质[20]。功能纳米材料通过直接调节氧化应激、血管生成、免疫反应以及毛囊微环境的其他组分，进一步拓宽了这些系统的治疗范围[21]。

关于脱发相关药物递送的先前综述主要集中在特定疾病亚型上，尤其是雄激素性脱发[22]，或集中在某些方面，如信号通路[23]、治疗药物包括米诺地尔和5α-还原酶抑制剂[24]、毛囊纳米载体[13,25,26]、细胞外囊泡[27]以及基于微针的递送平台[10,28]。更近期的综述从更广泛的皮肤病学或生物医学角度讨论了纳米载体-微针组合和纳米颗粒负载水凝胶基微针，但尚未建立针对脱发特异性的合理设计框架[29,30,31]。因此，现有综述仍主要围绕单个疾病、通路、药物、载体或技术组织，对脱发异质性病理特征与配方设计的整合有限。因此，一个统一的、病理引导的框架——将脱发亚型间的共享病理屏障与治疗需求、组件特异性功能、配方策略和验证标准联系起来——仍有待建立。

据此，本综述采用病理生理导向的框架来设计和应用NP-HMN于脱发。为组织讨论，我们根据可能损害毛囊功能的六大病理屏障对现有证据进行归类。然后我们检查NP-HMN如何应对当前治疗方法的局限性，特别强调水凝胶基质和纳米载体的选择以及这些组件之间的功能关系。治疗应用进一步根据递送的载荷类型进行组织，包括MXD、抗雄激素药物、JAK抑制剂和源自中药的生物活性化合物。本综述不仅简单列举个别配方，还考虑不同治疗药物的递送需求以及水凝胶基质和纳米载体的物理化学和生物学特性如何塑造整体系统性能。最后，我们讨论了影响临床转化的关键挑战，包括临床前研究的可比性和预测价值、生物安全性、制造可扩展性和标准化、质量控制以及监管要求。

## 节选摘要

### 脱发中的病理屏障

对于配方设计，脱发的异质性病理特征可归纳为六个相互关联的屏障：信号失调、激素失调、免疫失调、氧化应激、血管功能障碍以及营养和代谢失调。这些维度共同构成了一个病理引导的六屏障框架，将疾病相关异常与相应的治疗需求和NP-HMN设计策略联系起来。

### NP-HMN在脱发治疗中的机制与生物材料基础

HMNs将微针插入的机械效应与水凝胶基质的药物负载和可控释放能力相结合（图5）。其治疗活性来自两个互补组分。首先，微针插入可能诱导涉及机械转导、免疫细胞募集、血管重塑和毛发周期相关信号的局部伤口愈合反应。其次，水凝胶基质提供结构支撑并调节药物释放和降解。

### 纳米颗粒的设计

在NP-HMN系统中，某些纳米颗粒不仅执行递送功能，还可以调节氧化应激微环境。选择应以主要递送局限性和病理屏障为指导，而非仅基于药物携带能力。

### NP-HMN的病理引导治疗应用

虽然纳米颗粒可以改善药物的溶解度、稳定性和毛囊沉积，但NP-HMN的治疗价值最终取决于其结构和功能特征是否针对了特定脱发亚型的主要病理屏障。基于第2节提出的六维框架，当前的NP-HMN策略可以根据其旨在调节的病理过程进行解读（表5）。据此，本节讨论了代表性的治疗应用。

### NP-HMN的转化考量

仅凭鼓舞人心的临床前发现不足以确立NP-HMN的临床效用。转化还需要生物安全性证据、临床相关疾病模型、可重复的制造、质量控制、灭菌和储存稳定性，以及最终产品的适当监管路径。

## 结论与展望

NP-HMN系统整合了微创经皮穿透和微损伤效应。纳米载体的引入进一步扩大了可递送治疗药物的范围，尤其是对于溶解性差或不稳定的化合物。它还实现了对局部毛囊沉积和释放动力学的精确控制。根据载体的组成，这些系统还可以赋予多种功能，如氧化还原响应、免疫调节、血管生成促进、光热效应等。

## 未引用参考文献

[124, 125, 126, 127, 128, 130, 188, 195, 196, 197, 198, 204]

## 作者贡献

姚一鸣：资源、撰写——初稿、撰写——审阅与编辑。
刘竹：资源、撰写——初稿、撰写——审阅与编辑。
徐媛媛：资源、撰写——初稿、撰写——审阅与编辑。
万龙：概念化、监督、撰写——审阅与编辑。
赵亲付：概念化、监督、资金获取、撰写——审阅与编辑。
徐学刚：概念化、监督、资金获取、撰写——审阅与编辑。

## 声明

**利益冲突：** 作者声明不存在可能影响本文所述工作的已知竞争性财务利益或个人关系。

**生成式AI及AI辅助技术的使用声明：** 在撰写本文期间，作者使用ChatGPT（OpenAI）进行语言和可读性编辑。作者已对所有AI辅助的语言变更进行了审阅、修订和验证，以确保科学准确性。科学概念、解释、图表构成和结论均由作者独立开发，作者对最终出版承担全部责任。

**CRediT作者贡献声明**

姚一鸣：撰写——审阅与编辑、撰写——初稿、可视化、验证、监督、资源、研究。
刘竹：撰写——审阅与编辑、撰写——初稿。
徐媛媛：撰写——审阅与编辑、撰写——初稿。
万龙：撰写——审阅与编辑、验证。
赵亲付：撰写——审阅与编辑、验证、项目管理、资金获取。
徐学刚：撰写——审阅与编辑、监督、资源、项目管理。

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