《Acta Biomaterialia》：Photothermal-responsive Biomimetic Xenon Nanobubbles for Spatiotemporally Targeted Therapy of Ischemic Stroke
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摘要缺血性脑卒中（IS）涉及持续的氧化应激、炎症加剧和神经元凋亡。然而，血脑屏障严重限制了当前神经保护剂的治疗效果，阻碍了其向缺血脑组织的有效递送。尽管氙气（Xe）已被证实具有良好的神经保护作用，但其快速扩散和体内滞留时间短的特性限制了其与卒中演进病理变化的匹配能力。因此，开
摘要
缺血性脑卒中（IS）涉及持续的氧化应激、炎症加剧和神经元凋亡。然而，血脑屏障严重限制了当前神经保护剂的治疗效果，阻碍了其向缺血脑组织的有效递送。尽管氙气（Xe）已被证实具有良好的神经保护作用，但其快速扩散和体内滞留时间短的特性限制了其与卒中演进病理变化的匹配能力。因此，开发具有增强病灶靶向性和可控释放特性的氙气递送系统，对于充分发挥氙气在IS治疗中的潜力至关重要。在此，我们开发了巨噬细胞膜包被的氙气纳米气泡（Xe-MNBs），即ADS 815EI@Xe-MNBs和IR 820@Xe-MNBs，分别载带脂溶性和水溶性光敏剂类似物。与IR 820@Xe-MNBs相比，ADS 815EI@Xe-MNBs表现出更高的氙气负载量，测得的氙气含量为56.8 μL/mL。体内和离体荧光成像结果显示，静脉注射后5分钟内，仿生纳米气泡即可在脑部快速蓄积。ADS 815EI@Xe-MNBs的颅脑荧光信号约为IR 820@Xe-MNBs的3.2倍，表明其在缺血病灶中的早期脑相关荧光信号更为显著。在近红外光照射下，光热效应触发了纳米气泡的破坏和氙气的体外释放，实现了外部可控的气体释放。治疗后，该体系进一步减轻了氧化损伤和神经元凋亡，同时保留了缺血脑区的神经元完整性。总之，本工作将炎症相关仿生靶向与光热响应氙气递送相结合，为缺血性脑卒中的时空调控气体治疗提供了一种有前景的策略。
意义陈述
1. 利用佛波醇-12-肉豆蔻酰-13-乙酸酯（PMA）诱导THP-1细胞分化，构建了仿生纳米气泡（NBs），赋予其与炎症内皮细胞更强的粘附能力及对缺血脑病灶的改善靶向性。
2. 通过将荧光成像与光热激活相结合，实现了氙气（Xe）的时空调控递送，从而能够对缺血性脑卒中（IS）进行精确治疗干预。
3. 与IR 820基体系相比，载带ADS 815EI的巨噬细胞膜包被氙气纳米气泡（ADS 815EI@Xe-MNBs）表现出更高的氙气负载能力、更好的稳定性和早期时间点更显著的脑部蓄积，突出了其在IS早期治疗时间窗内进行干预的潜力。
引言
脑卒中是全球范围内导致死亡和长期残疾的主要原因之一，其中缺血性脑卒中（IS）占绝大多数[[1], [2], [3], [4], [5]]。IS由脑血流中断引发，触发了一系列病理事件，包括能量代谢障碍、兴奋性毒性和氧化应激，最终导致不可逆的神经元损伤[[6], [7], [8], [9], [10]]。尽管已确定多个潜在的治疗靶点，但治疗效果长期受到血脑屏障（BBB）的限制，后者严重阻碍了外源性分子和纳米材料的递送[[11], [12], [13]]。因此，治疗药物在缺血病灶中的有效递送和靶向蓄积仍然是开发有效IS疗法的主要挑战。
气体疗法利用一氧化氮、硫化氢、氙气（Xe）和氢气等气体分子，已作为一种治疗策略崭露头角[[14], [15], [16]]。在这些气体中，氙气是一种化学惰性且稳定的惰性气体，已知能够减轻神经元损伤而不产生神经毒性[[17], [18], [19]]。然而，其临床转化受到低溶解度、快速扩散以及在体内难以实现稳定递送和可控释放的限制。纳米气泡（NBs）提供了一种有前景的解决方案，通过超声、光热激活或机械应力等外部触发实现刺激响应性气体释放，从而在治疗性气体的靶向递送方面展现出巨大的潜力[[20], [21], [22], [23], [24]]。另一方面，IS发生后，继发的炎症反应激活脑微血管内皮细胞，导致细胞间粘附分子-1（ICAM-1）等粘附分子上调。这些分子作为与炎症脑血管相互作用的特异性锚定位点[25,26]。近年来，细胞膜伪装纳米颗粒（NPs）作为一种新兴的仿生递送平台受到了广泛关注。该策略涉及用源细胞膜包裹纳米颗粒，从而保留CD47等膜蛋白，可以减少吞噬清除并延长系统性循环时间[27]。用巨噬细胞膜（MMs）包被载氙纳米气泡可能增强其与炎症脑血管的相互作用，改善氙气向缺血组织的递送。IS治疗高度依赖时间因素，该方法引入了治疗时间和空间靶向的不确定性，从而限制了最佳治疗时间窗的选择[28]。
光热疗法和近红外（NIR）光触发的纳米递送系统作为一种高效、非侵入性的可控药物释放平台，受到了广泛关注[29,30]。越来越多的证据表明，NIR光生物调节可通过保护线粒体功能、改善脑血流和减弱炎症反应等机制发挥神经保护作用，从而在脑缺血和IS中展现出治疗潜力[[31], [32], [33]]。此外，光敏剂介导的温和光热效应（42-45°C）不仅能增加局部血流和组织灌注，还能诱导脂质基材料的相变，增强膜通透性并实现治疗药物或气体的可控释放[34]。然而迄今为止，光热触发可控气体释放在IS中的应用仍然鲜有报道，这为开发时空调控的气体疗法提供了机遇。
为应对这些挑战，我们开发了一种基于纳米气泡（NBs）的系统，该系统整合了光敏剂介导的温和光热调控、巨噬细胞膜介导的仿生伪装以及氙气的神经保护作用（图1）。两种近红外光敏剂类似物，即2-[2-[2-氯-3-[2-(1,3-二氢-3,3-二甲基-1-乙基-2H-苯并[e]吲哚-2-亚基)乙亚基]-1-环己烯-1-基]-乙烯基]-3,3-二甲基-1-乙基-1H-苯并[e]吲哚鎓碘化物（ADS 815EI）和钠4-(2-(2-(2-氯-3-(2-(1,1-二甲基-3-(4-磺酸丁基)-1H-苯并[e]吲哚-2(3H)-亚基)乙亚基)环己-1-烯-1-基)乙烯基)-1,1-二甲基-1H-苯并[e]吲哚-3-鎓-3-基)丁烷-1-磺酸（IR 820），作为光热试剂。仿生膜包被增强了与炎症内皮的相互作用，促进了缺血脑区的病灶相关蓄积。在808 nm近红外光照射下，光热效应触发了纳米气泡的破坏和氙气的体外释放。通过将病灶相关蓄积与外部触发的空间聚焦气体释放相结合，该系统实现了IS精确干预的时空调控气体递送。
章节摘要
材料
人单核白血病细胞系THP-1细胞购自中国科学院细胞库。氙气纯度为99.99%，购自安徽强源气体有限公司（中国芜湖）。4',6-二脒基-2-苯基吲哚（DAPI）购自碧云天生物技术有限公司（中国上海）。细胞计数试剂盒-8（CCK-8, 1000 T）、Dulbecco改良Eagle培养基（DMEM, 高糖）、青霉素-链霉素混合液和磷酸盐缓冲液（PBS, pH 7.4）
光敏剂的制备与表征
如图S1所示，菁染料类似物ADS 815EI和IR 820按照已建立的路线合成[36]。其分子结构通过1H NMR、13C NMR和质谱得到确认（图S2-5）。紫外-可见-近红外吸收光谱显示，两种光敏剂在近红外区域均表现出明显的特征吸收峰，分别位于828 nm（ADS 815EI）和815 nm（IR 820）（图2a）。它们的摩尔吸收系数计算为
结论
总之，我们开发了两种MNBs系统——ADS 815EI@Xe-MNBs和IR 820@Xe-MNBs，用于病灶相关蓄积和时空调控的氙气递送。巨噬细胞膜包被增强了体外与活化内皮细胞的相互作用，并关联到缺血区域的快速脑部蓄积。体内和离体荧光成像显示，注射后5分钟内纳米气泡即可在脑部快速蓄积。在两种系统中，
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黄茹萍：撰写——初稿、调查、形式分析、数据管理。陈东东：撰写——初稿、调查、形式分析、数据管理。孙文超：验证、调查、形式分析。孙梦雅：调查、方法学。赵文军：调查、概念化。孙翔：方法学、形式分析。周思秀：方法学、调查。王静：调查、验证。金娟：监督、方法学、概念化。Bin
伦理批准
所有动物实验均严格按照南京医科大学动物核心设施的指南进行，并获得南京医科大学机构动物护理和使用委员会的批准（IACUC-2606040）。
利益冲突声明
作者声明不存在已知的竞争性经济利益或个人关系，这些可能影响本文所报告的工作。
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黄茹萍：撰写——初稿、调查、形式分析、数据管理。陈东东：撰写——初稿、调查、形式分析、数据管理。孙文超：验证、调查、形式分析。孙梦雅：方法学、调查。赵文军：调查、概念化。孙翔：方法学、形式分析。周思秀：方法学、调查。王静：验证、调查。金娟：监督、项目管理、方法学。
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