基于胎龄与5 min Apgar评分的早产儿复合不良新生儿结局早期预测模型：哈萨克斯坦前瞻性队列开发与内部验证

《Diseases》：Development and Internal Validation of an Early Prediction Model for a Composite Adverse Neonatal Outcome in Preterm Infants: A Prospective Cohort Study in Kazakhstan

　　

背景：2020年全球估计有1340万例早产儿出生，凸显早期识别不良新生儿结局高风险者的必要性。早产儿在成熟度和临床风险方面构成异质性人群。基于出生后立即可得变量构建的简约模型，可能有助于早期识别需要更密集监测的婴儿。目的：该研究旨在开发并内部验证早产儿复合不良新生儿结局的早期预测模型。材料与方法：该单中心前瞻性队列研究纳入280例胎龄24周至36⁺⁶周的早产儿。主要终点为出院前至少发生以下事件之一：死亡、III–IV级脑室内出血（intraventricular hemorrhage, IVH）、III–IV级脑室周围白质软化（periventricular leukomalacia, PVL）、支气管肺发育不良（bronchopulmonary dysplasia, BPD）、坏死性小肠结肠炎（necrotizing enterocolitis, NEC），或培养确诊的早发或晚发新生儿败血症（neonatal sepsis）。研究人员构建二元logistic回归模型。区分度采用受试者工作特征曲线下面积（area under the receiver operating characteristic curve, AUC ROC）评估。校准采用图形法及Brier评分（Brier score）、校准截距（calibration intercept）和校准斜率（calibration slope）评估。内部验证采用10折交叉验证（10-fold cross-validation）及在2000个自助样本中重新拟合模型的自助法乐观度校正（bootstrap optimism correction）。结果：复合结局发生于35/280例婴儿（12.5%）。最终模型包括胎龄（每增加1周，比值比[odds ratio, OR] 0.736；95%置信区间[confidence interval, CI] 0.614–0.882；p < 0.001）和5 min Apgar评分（每增加1分，OR 0.447；95% CI 0.286–0.701；p < 0.001）。表观AUC为0.904（95% bootstrap CI 0.848–0.952），乐观度校正AUC为0.898，10折交叉验证的折外AUC为0.892。折外Brier评分为0.066；校准截距为?0.113，校准斜率为0.925。概率截断值0.142及相应分类指标被视为探索性。结论：基于胎龄和5 min Apgar评分构建的两变量模型表现出较高的内部区分能力。该模型拟用于研究评估和早期风险分层；临床实施前需进行独立外部验证。

研究背景与问题：早产仍是新生儿死亡和长期疾病的重要原因，风险随胎龄、出生体重、生后适应及重症监护需求而显著变化。院内重要并发症包括严重IVH、PVL、BPD、NEC、败血症及出院前死亡。现代新生儿学虽有许多实验室和器械标志物，但部分标志物仅在临床恶化后出现、需要额外设备，或仅在有限样本中评估。因此，仍需要基于出生后立即可得可靠特征的简约模型。近年新生儿预测研究比较传统回归与机器学习方法，在BPD或死亡的外部验证研究中，logistic回归与随机森林区分度相似但均低估风险；方法学指南强调在区分度之外评估校准、透明报告和外部验证。胎龄反映器官形态和功能成熟度，5 min Apgar评分反映早期生后适应和对初始治疗的反应；两者几乎在所有产科机构可得，但其联合定量预后价值取决于研究人群和结局定义。该研究旨在利用出生后立即可得的临床参数，开发并内部验证住院早产儿复合不良新生儿结局（composite adverse neonatal outcome，指出院前死亡、严重IVH/PVL、BPD、NEC或培养确诊早发/晚发败血症中至少一种事件）的早期预测模型。

研究开展与意义：研究人员在哈萨克斯坦阿拉木图“Center for Perinatology and Pediatric Cardiac Surgery”开展单中心前瞻性观察队列研究，2024年11月1日至2026年3月连续纳入280对母婴，早产儿实际胎龄24周至36⁺⁶周；排除多胎、多发先天畸形、显著先天性心脏病、确诊遗传病、代谢病、新生儿溶血病、撤回知情同意或缺乏最低临床数据集者。主要终点为出院前死亡、III–IV级IVH、III–IV级PVL、BPD、NEC或培养确诊早发/晚发新生儿败血症至少一项。候选预测变量包括胎龄、性别、出生体重和身长、胎儿生长受限（fetal growth restriction, FGR）、分娩方式、1和5 min Apgar评分、出生即需有创机械通气（invasive mechanical ventilation）、白细胞和血小板计数及血红蛋白浓度。考虑35例事件和过拟合风险，最终模型限制为两个预测变量。该研究得出基于胎龄和5 min Apgar评分的两变量模型具有较高内部区分能力，意义在于为早期风险分层和研究评估提供候选工具，但临床实施前仍需独立外部验证。

关键技术方法（不超过250字）：该研究为单中心前瞻性队列，样本来自哈萨克斯坦阿拉木图上述围产中心2024年11月至2026年3月连续纳入的280例早产儿。研究人员采用二元logistic回归构建模型，以AUC ROC评估区分度，以图形法、Brier评分、校准截距和校准斜率评估校准；采用分层10折交叉验证及2000次bootstrap重抽样重新拟合模型进行内部验证，并计算乐观度校正后的AUC和Brier评分。最终两预测变量模型在验证中重新拟合，但未重复完整候选变量选择过程。

研究结果：
3.1 复合不良结局发生频率：该队列280例早产儿中位胎龄34.0 [32.0; 35.0]周，中位出生体重2188 [1660; 2490] g；复合不良结局发生于35例（12.5%），其余245例（87.5%）未发生任一组件。胎龄分布为<28周23例（8.2%）、28–31⁺⁶周43例（15.4%）、32–33⁺⁶周65例（23.2%）、34–36⁺⁶周149例（53.2%）。
3.2 有无复合结局婴儿比较：与无不良结局者相比，发生复合不良结局者胎龄、出生体重和身长、1和5 min Apgar评分较低，初始白细胞计数、血红蛋白浓度和血小板计数较低；出生后即有创机械通气在结局组为22/35例（62.9%），无结局组为52/245例（21.2%）（p < 0.001）。
3.3 预测模型：最终模型纳入胎龄和5 min Apgar评分，二者均与结局独立且显著相关。个体概率计算为P = 1/(1 + e^?Z)，Z = 12.817091 ? 0.306812 × GA ? 0.804504 × Apgar₅。AUC为0.904（95% bootstrap CI 0.848–0.952）；bootstrap乐观度校正后AUC为0.898；10折交叉验证折外AUC为0.892。Brier评分在原始样本为0.064，乐观度校正后为0.067，交叉验证为0.066；折外预测的校准截距为?0.113，校准斜率为0.925。Youden指数截断值约0.141895473（报告为0.142），敏感性74.3%、特异性89.8%、阴性预测值96.1%，但截断值相关指标为探索性。

讨论总结与结论翻译：讨论指出，将死亡和早产主要并发症组合为复合终点与大型新生儿研究方法一致，但各组件在病理生理、发生时间和严重度上不同；模型估计至少一种事件概率，而非特定并发症风险。该队列12.5%的复合结局频率不能直接与主要纳入极不成熟儿的研究比较，因为该队列覆盖24周至36⁺⁶周，包含较多较大胎龄、低风险婴儿；NICHD Neonatal Research Network的22–28周研究及土耳其TNS-SECRETS极低出生体重儿研究的组件频率受胎龄、出生体重和纳入标准影响。该研究中NEC 8例（2.9%），培养确诊新生儿败血症5例（1.8%）；每增加1周胎龄与复合结局odds降低26.4%相关，5 min Apgar每增加1分与odds降低55.3%相关。出生体重与胎龄密切相关，未同时纳入；FGR未保留于最终模型，但不等同于无临床相关性，需更大独立队列再评估。模型简约适合35例事件，过多参数会增加过拟合和系数不稳定；内部验证结果不能证明模型可移植性。Cao et al.的24–28周入院模型外部验证AUC为死亡0.76、无主要并发症生存0.70；Torchin et al.的<30周BPD或死亡模型外部验证AUC为logistic回归0.81、随机森林0.80，且二者均低估风险；不同病例组合、结局定义及内部/外部验证限制直接排名。该模型使用两个常规记录特征，无需专门检查，潜在作用是早期风险分层以支持临床评估，不替代诊断程序或既定管理方案。截断值在同一样本选择并评估，预测值依赖事件患病率；外部验证前连续预测概率优于僵硬风险分组。优势包括前瞻性数据收集、280例终点和最终预测变量数据完整、预测变量在并发症发生前记录、内部验证兼顾区分度和校准、报告方程可复现。局限包括单中心、仅35例事件、预测变量选择在全开发队列进行且未在bootstrap或交叉验证训练折中重复、终点组件频率和发病机制不同、仅纳入培养确诊败血症、缺乏独立时间或地理验证、决策曲线分析和长期神经发育结局，季节差异未分析。研究结论翻译：在这项纳入280例早产儿的前瞻性单中心队列中，胎龄和5 min Apgar评分与复合不良新生儿结局独立相关。由此形成的两预测变量模型在内部验证中表现出较高区分度，折外AUC为0.892，Brier评分为0.066。该模型使用常规可得的出生特征，支持其作为早期风险分层工具进一步评估。然而，有限的事件数和数据驱动的预测变量选择引入不确定性，且其他人群中的性能仍未知。临床实施前需要独立外部验证，包括校准和临床效用评估。