《Diseases》：Intestinal Diseases in Men and Women: Etiology, Diagnosis, and Therapeutic Approaches
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背景/目的：肠道疾病构成重要的全球公共卫生问题，涵盖广泛的炎症性、功能性和感染性疾病，包括炎症性肠病（IBD）（克罗恩病（CD）和溃疡性结肠炎（UC））及肠易激综合征（IBS）。近年来，流行病学、临床病程、诊断和治疗结局中的性别相关差异日益受到关注。方法：研究
背景/目的：肠道疾病构成重要的全球公共卫生问题，涵盖广泛的炎症性、功能性和感染性疾病，包括炎症性肠病（IBD）（克罗恩病（CD）和溃疡性结肠炎（UC））及肠易激综合征（IBS）。近年来，流行病学、临床病程、诊断和治疗结局中的性别相关差异日益受到关注。方法：研究人员使用PubMed、Scopus和Web of Science数据库开展了一项结构化叙述性综述，以识别探讨肠道疾病流行病学、病理生理学、诊断和治疗中性别相关差异的出版物。研究旨在考察肠道疾病病因、诊断和治疗中的性别差异。结果：肠道疾病的发生由遗传、免疫、激素、微生物和环境因素的相互作用决定。疾病患病率、临床病程和进展中存在性别相关差异，并与激素调节、免疫反应特征和肠道微生物群组成相关。肠道疾病诊断基于实验室生物标志物、内镜和影像技术的结合，诊断准确性可能随生物性别而变化。视频胶囊内镜（VCE）、球囊辅助小肠镜（BAE）以及包括计算机断层结肠成像（CTC）在内的先进影像方法可改善小肠疾病的评估，而染色内镜（chromoendoscopy）、结肠镜（colonoscopy）和横断面成像（cross-sectional imaging）在结肠疾病的评估中发挥重要作用。治疗包括药物、饮食、微生物群为基础、内镜和手术方法。当前证据提示生物性别可能影响治疗反应、不良事件特征和临床结局；然而，对于若干治疗策略，现有证据仍然有限或不一致，突出表明需要进一步开展性别特异性临床研究。结论：应考虑性别相关差异，以提高诊断准确性、优化治疗策略并支持个体化临床管理。尽管若干领域证据仍有限，当前研究结果支持将生物性别纳入临床决策。需要进一步研究以建立性别特异性诊断和治疗方案。
1 引言
消化系统疾病全球负担显著，2019年伤残调整生命年（DALYs）为88.99百万，占全球DALYs的3.51%，居第13位；全球病例约73.2亿，其中慢性病例28.6亿，死亡约900万，DALYs为2.77亿；近几十年发病率增加74%、死亡率增加38%、DALYs增加23%。炎症性肠病（IBD）病例由1990年的332万增至2019年的490万。肠道疾病包括炎症性、功能性和感染性异质性疾病，本综述聚焦IBD（克罗恩病（CD）和溃疡性结肠炎（UC））、肠易激综合征（IBS）及部分具有临床相关性别差异的感染性肠病。其流行病学和临床病程受生物、人口及环境因素影响。近年研究关注性别差异：女性IBS更常见且与内脏高敏感相关，性激素和免疫反应影响肠道炎症事件。生物性别可影响易感性、发病年龄、临床表现、进展和治疗反应，机制涉及遗传易感性、免疫调节、激素、肠道微生物群以及饮食、生活方式、早期暴露、心理应激和脑肠轴。内镜、影像、分子和遗传诊断进展改善了炎症性与功能性疾病鉴别；治疗扩展至抗炎、免疫调节、生物制剂、饮食和行为干预，个体化治疗受到关注。但性别影响疾病机制、诊断性能、治疗反应和长期结局仍存在知识空白，本综述评估相关证据并指出研究优先方向。
2 方法
采用结构化叙述性检索，数据库为PubMed、Scopus和Web of Science，最后更新至2026年2月，无预先出版年份限制，纳入文献发表于2001—2025年。检索策略结合医学主题词（MeSH）和自由词，并使用AND和OR布尔逻辑，围绕肠道疾病/IBD/CD/UC/IBS与病因/发病机制、诊断/生物标志物/内镜/影像、治疗/管理及性别差异。比较三库记录，去重后筛选标题和摘要，再对可能合格文献进行全文分析。纳入原始研究、随机和观察性临床研究、系统综述、meta分析、叙述性综述、临床实践指南、共识声明及其他同行评议出版物；优先探讨性别或社会性别相关差异的研究；体外和动物研究仅在提供与人类肠道疾病相关机制证据时纳入；同一主题优先高级别证据。排除非英文、重复、会议摘要、社论、致编辑信、与本综述目标不相关及信息不足的文献。
3 肠道疾病的病因与病理生理学：遗传、激素、免疫、微生物及环境决定因素的综合视角
肠道疾病由遗传、免疫、激素、微生物、代谢和环境因素交互作用所致，影响动力、黏膜通透性、免疫反应和代谢活动，破坏肠道稳态并促发功能性和炎症性疾病。遗传易感涉及NOD2、ATG16L1、IL23R等免疫调控基因改变，可破坏宿主-微生物群互作并加重持续黏膜炎症；固有免疫基因突变影响自噬和微生物成分识别；X染色体相关遗传因素可能贡献性别差异。免疫失调表现为固有和适应性免疫过度激活、促炎细胞因子过量及上皮屏障破坏，遗传多态性组合影响严重度、加重率和治疗反应。性激素参与胃肠稳态：雌激素和孕激素影响动力、内脏敏感性、黏膜通透性和免疫细胞活性，导致腹泻、便秘和腹痛；青春期、月经周期和妊娠的激素变化影响症状和IBD病程；女孩性发育与较低疼痛相关，男孩则症状更重；口服避孕药和激素替代治疗可改变类固醇激素平衡并增加某些肠道疾病风险；雌激素依浓度可促炎或抑炎，孕激素和雄激素一般通过抑制促炎细胞因子发挥抗炎作用。肠道微生物群参与消化、维生素合成、营养代谢和免疫调节；dysbiosis表现为有益菌多样性降低和机会性微生物增加，损害屏障并促炎，改变微生物代谢产物和免疫原性。上皮屏障中claudin、occludin和zonula occludens-1（ZO-1）调控通透性，损伤促进微生物成分易位和促炎信号；短链脂肪酸尤其丁酸维持屏障完整性，其减少与炎症增加相关；氧化应激和表观遗传修饰（DNA甲基化、微小RNA（miRNAs）调控）影响屏障功能和免疫耐受；分娩方式、喂养和抗生素使用等早期生命因素塑造菌群。微生物群还参与性激素代谢和生物利用度，通过胆汁酸代谢、类固醇激素酶转化和膳食植物雌激素代谢影响激素稳态及性别特异菌群；女性雌激素升高与Bacteroidetes增加、Firmicutes和Ruminococcaceae降低相关，男性睾酮升高与Ruminococcus和Acinetobacter增加及微生物多样性增加相关；Akkermansia和Bifidobacterium在女性更常见，Prevotella和Escherichia在男性更常见；女性α多样性较高和独特微生物谱可能增加稳定性。心理社会因素中，脑肠轴失调和内脏敏感性增加与慢性应激、焦虑抑郁相关，虐待史与功能性胃肠病包括IBS风险增加相关，性别角色和污名可加重心理困扰。环境代谢因素包括高脂饮食、酒精和非甾体抗炎药（NSAIDs）损害黏膜屏障和紧密连接，抗生素相关dysbiosis，肥胖和糖尿病相关慢性全身炎症及菌群改变，体力活动和睡眠质量调节炎症和菌群，环境污染物改变菌群和代谢产物，既往急性肠道感染是感染后IBS风险因素。其他疾病亦见性别差异：结直肠癌女性发病率和死亡率低于男性，风险约晚4—8年，女性近端结肠肿瘤较多，男性远端结肠和直肠肿瘤较多，雌激素和激素替代治疗可能具保护作用；乳糜泻女性风险显著高于男性（相对危险度（RR）1.42，95%置信区间（CI）1.27–1.57），诊断病例约多2—2.5倍；显微镜性结肠炎女性更常见，尤其60岁后；憩室病绝经前女性较少，但年龄增长后差异减小。总体而言，生物性别是病理生理的重要修饰因素而非孤立危险因素。现有证据多来自观察性、实验和机制研究，前瞻性整合遗传、激素、微生物、免疫和临床数据的研究较少，研究设计、人群、方法和结局差异导致结果不一致；未来需多学科整合基因组学、微生物组、免疫学、代谢组学和临床表型。
4 肠道疾病诊断：性别相关考量、实验室标志物及先进内镜与影像技术
肠道疾病诊断需结合临床检查、实验室检测和先进影像，小肠因较长且解剖复杂而常规影像受限，结肠镜虽为黏膜评估金标准，但多种炎症、感染和肿瘤病变表现相似。性别差异见于结直肠癌流行病学、肿瘤位置和筛查：女性发病和死亡较低、风险约晚4—8年，平坦和近端肿瘤较多，可能降低结肠镜敏感性；男性以远端结肠息肉样病变较多。IBD发病亦呈年龄-性别差异：女性CD在儿童期至10—14岁风险较低，15岁以上上升，尤其25—29岁和35岁以上；UC在45岁前男女相等，之后男性风险增加。实验室方面，血常规和生化用于识别贫血、全身炎症和代谢紊乱；乳糜泻依赖组织转谷氨酰胺酶（tTG）抗体等血清学标志物；粪便钙卫蛋白和乳铁蛋白为非侵入性炎症标志物，高水平提示黏膜炎症并指导内镜或影像评估；抗酿酒酵母抗体（ASCA）和核周抗中性粒细胞胞质抗体（pANCA）有助于鉴别CD与UC；C反应蛋白（CRP）和细胞因子反映疾病活动及治疗反应。性别相关免疫差异可能影响生物标志物诊断价值，炎症活动性和菌群组成可能影响粪便钙卫蛋白、CRP和某些细胞因子解读，但生物性别影响仍研究不足；血液和粪便miRNAs可能用于早期诊断和缓解监测。实验室证据不能精确定位病变，需结合临床和影像。视频胶囊内镜（VCE）为非侵入性全小肠检查，适用于不明原因消化道出血、CD、乳糜泻和小肠肿瘤等；多中心回顾性研究显示小肠肿瘤检出率2.5%，且55%肿瘤病例的治疗管理受影响；其局限包括胶囊滞留、梗阻、不能取材和成本较高，常与其他技术联合；男性小肠肿瘤稍多，VCE对早期检测可能具临床价值。球囊辅助小肠镜（BAE）包括单气囊和双气囊，可行深部黏膜观察、活检以及止血、息肉切除和狭窄扩张，适用于CD、不明原因出血、Meckel憩室和小肠肿瘤等，并可通过内镜球囊扩张和狭窄切开减少部分手术需求；男性穿透性CD及并发症较多，BAE对诊断和内镜管理可能更有价值。计算机断层小肠造影（CTE）可评估小肠壁、腔和周围结构，检测狭窄、瘘管、脓肿、穿孔和病变范围，尤其用于CD；磁共振小肠造影（MRE）无电离辐射且诊断准确性相当，软组织对比好，可评估炎症活动并区分炎症与纤维化，适合长期监测，CTE因时空分辨率常用于急性场景；男性穿透性CD和并发症较多，CTE/MRE对评估透壁炎症、范围、瘘管、脓肿和狭窄具价值，MRE适合无辐射长期监测。结肠评估中，计算机断层结肠成像（CTC）适用于结肠镜禁忌者检测临床显著息肉，但需肠道准备和辐射暴露，对小而平坦病变敏感性较低；磁共振结肠成像无辐射但耗时且可用性较低；人工智能（AI）辅助内镜可实时检测息肉并降低漏诊。常规结肠镜是结直肠肿瘤和炎症诊断金标准，可同时切除息肉和活检；女性横结肠较长且冗余、平坦凹陷肿瘤较多，较难检测，可能增加漏诊并部分解释女性结肠镜检出率较低，充分肠道准备十分重要。染色内镜以染料增强黏膜对比，在充分准备和操作经验条件下较随机活检显著提高IBD异型增生检测，尤其平坦病变，对女性可能更具意义。AI辅助内镜提高腺瘤检出率、减少漏诊，跨病变形态和位置具有较高诊断性能，可能改善包括女性在内的细微病变高风险人群诊断。准确诊断后，治疗选择需考虑疾病类型、严重度和可能影响治疗反应及结局的性别相关因素。
5 肠道疾病治疗：药物、支持、介入及性别相关考量
肠道疾病管理复杂，取决于病因、病变部位、严重度、炎症程度和并发症风险，目标为诱导缓解、维持缓解、预防复发和改善生活质量，并强调个体化及考虑性别相关的激素、免疫和代谢差异。药物方面，5-氨基水杨酸（5-ASA）尤其美沙拉嗪通过抑制前列腺素和白三烯合成、NF-κB活性及促炎细胞因子发挥局部抗炎作用，常用于轻中度UC和其他结肠炎；其性别特异疗效和安全性证据有限，目前无性别特异建议。糖皮质激素可快速诱导缓解，但长期使用不良反应限制其维持治疗；女性尤其绝经后长期激素治疗骨质疏松风险显著较高。硫唑嘌呤和甲氨蝶呤用于维持缓解并减少激素需求。生物制剂包括肿瘤坏死因子-α（TNF-α）抑制剂（英夫利西单抗、阿达木单抗）、抗整合素维得利珠单抗、IL-12/IL-23抑制剂乌司奴单抗及Janus激酶（JAK）抑制剂；性别可能影响治疗策略和结局，机制涉及疾病表现、症状感知、妊娠和生殖健康、心理社会因素及治疗决策；女性是非依从生物制剂的独立预测因素。对症治疗包括解痉药、止泻药和泻药，NSAIDs应慎用；益生菌疗效取决于菌株和临床背景，性别差异尚未获临床证据确认。感染性肠病抗菌治疗需依据病原和严重度，用于小肠细菌过度生长（SIBO）和艰难梭菌感染（CDI）；CDI指南倾向非达霉素以降低复发，万古霉素为替代；应避免滥用抗菌药物导致耐药和菌群破坏，药代动力学和药效学性别差异可影响药物分布、代谢、耐受性和菌群变化。饮食管理中低FODMAP饮食用于IBS，并纠正营养缺乏和生活方式减压；性别差异证据少且矛盾。微生物群干预包括益生菌、益生元和合生元，粪菌移植（FMT）对复发性CDI高效。内镜治疗包括止血、息肉切除、内镜下黏膜切除术（EMR）和狭窄球囊扩张，可减少部分手术需求。微创治疗创伤小、并发症少、住院短、恢复快并保留更多组织，内镜、腹腔镜或开放手术需个体化选择。手术适用于穿孔、脓肿、梗阻、严重狭窄、出血、难治IBD和肿瘤，术式包括病变肠段切除、结肠切除和重建，腹腔镜优先，并需联合药物、营养支持和长期监测。性别对治疗结局的影响证据有限且不一致，但可能影响病程、并发症和手术需求；男性疾病可能更重而手术率较高，女性激素状态和盆腔解剖影响治疗决策及术后结局，育龄女性需重视生育力保存和防粘连。其他感染病如尿路感染的性别差异亦支持个体化性别导向管理。个性化医学进展包括生物标志物、风险分层、依据免疫炎症谱选择靶向治疗、微生物群干预及AI决策支持。
6 结论
肠道疾病为多因素复杂疾病，免疫失调、肠道微生物群改变和上皮屏障破坏在炎症性与功能性疾病中起关键作用，心理代谢因素包括应激和生活方式亦重要。性别差异是发病机制的重要方面，激素、免疫和代谢特征可影响疾病风险、发病年龄、症状严重度和病程。诊断需结合临床评估、实验室生物标志物、内镜和影像技术；内镜和横断面成像改善小肠和大肠病变检测与表征，非侵入性标志物用于评估和监测。生物性别应纳入诊断过程，因疾病表现和部分方法诊断性能可能男女不同。治疗需个体化多学科整合药物、饮食、微生物群、内镜和手术策略；生物性别可能影响治疗反应、药物耐受性和并发症风险，但现有证据尚不足以支持性别特异性诊断和治疗算法。当前发现支持将生物性别纳入常规临床决策、诊断评估、治疗选择和长期管理；个性化医学应进一步整合性别特异生物学特征。未来研究应建立性别特异诊断阈值、优化个体化治疗策略并评估性别定制微生物群干预。
