撒哈拉以南非洲的神经退行性疾病：生物学衰老、基因组多样性与终生暴露组的交织

《Ageing Research Reviews》：Neurodegeneration in sub-Saharan Africa: Intersections of biological ageing, genomic diversity and the lifetime exposome

　　

•非洲的多样性可以揭示神经退行性衰老的机制。
•衰老、基因组变异和终生暴露共同塑造了易感性。
•非洲的生物标志物和纵向证据仍然有限，但正在扩大。
•以机制为锚点的队列可以同时识别风险和韧性。
•符合背景有效的数字和分子工具对于转化至关重要。

**引言**
年龄是大多数常见神经退行性疾病（NDs）在人群层面最强的风险因素，但这种关联并非简单的时序关系。衰老逐渐侵蚀蛋白质稳态、代谢、血管、免疫和基因组韧性，降低了疾病特异性病理在临床上表达的阈值（Hou 等，2019，López-Otín 等，2023）。阿尔茨海默病（AD）、帕金森病（PD）、路易体痴呆（DLB）、肌萎缩侧索硬化症（ALS）、额颞叶变性（FTD）、亨廷顿病（HD）以及几种非典型帕金森综合征在主导蛋白病和解剖学易感性上有所不同。尽管如此，它们汇集于许多相同的年龄敏感细胞系统（Dugger 和 Dickson，2017）。因此，神经退行性变提供了一个强有力的模型，用于理解生物衰老如何与遗传易感性和累积的环境压力相互作用。

撒哈拉以南非洲（SSA）对这一问题越来越重要。人口老龄化正使进入痴呆和帕金森病高发年龄的人数增加，同时心脏代谢疾病上升，伴随着持续的传染病、营养和环境挑战。与此同时，非洲人群拥有最大的人类基因组多样性，包括在现代精准神经病学所依赖的数据集中未被完全代表的连锁不平衡模式和祖先成分。纳入祖先成分的发现的重要性已不再是理论上的。一项在非洲和非洲混血人群中进行的全基因组关联研究鉴定出一种祖先富集的 GBA1 帕金森病风险变异，证明疾病架构在不同人群间可能存在实质性差异（Rizig 等，2023）。大规模后续测序进一步扩大了非洲和非洲混血人群中与 PD 相关的变异目录（Ak?imen 等，2026）。

环境背景增加了第二个维度。农业农药暴露、采矿相关金属、家庭和大气污染、营养逆境、反复感染以及快速变化的心脏代谢风险并非孤立发生。它们在生命过程中累积，并可能汇集于决定神经元韧性的相同衰老通路，如线粒体功能、氧化应激、炎症基调和血管完整性。暴露组框架正是为了捕捉这种累积的环境历史而开发的（Wild，2005，Miller 和 Jones，2014，Sakowski 等，2024）。对于 SSA 的神经退行性疾病，其价值在于它将问题从单一暴露是否导致疾病，转变为暴露混合物如何在数十年间与衰老生物学和遗传易感性相互作用。

然而，现有的证据基础尚无法解决这些相互作用。流行病学研究仍然集中在相对较少的国家，痴呆和 PD 的特征描述优于 ALS、FTD、HD、DLB 或非典型帕金森综合征（Lekoubou 等，2014，Akinyemi 等，2022）。许多研究是横断面研究，诊断方法各异，生物标志物、神经影像、神经病理和基因组表征仍然有限。因此，非洲人群之间的明显差异可能反映了真实的生物学差异、年龄结构和暴露差异，或者检测差异。

因此，本综述采取了一种刻意的机制性而非纯粹的地域性方法。核心问题是生物衰老、非洲基因组多样性和终生环境暴露如何相交以塑造对神经退行性疾病、表型和韧性的易感性。该分析区分了由非洲数据支持的发现与其他人群外推的发现，并确定了能够将重大不确定性转化为可检验假设的研究设计。坦桑尼亚被有选择地用作一个说明性案例，因为社区研究证明了 PD 存在大量未被识别的情况，以及在资源受限环境中进行纵向随访的可行性（Dotchin 等，2008，Dotchin 等，2011）。它不被视为 SSA 的代表。

**章节片段**
**综述方法与证据解释**
本综述进行了一项受系统性证据识别信息支持的批判性叙述性综述。搜索涵盖了 2000 年 1 月至 2026 年 6 月，包括 PubMed/MEDLINE、Embase、Scopus、Web of Science Core Collection、Cochrane Library、African Journals Online 和 Google Scholar。搜索概念将各种神经退行性疾病与衰老、流行病学、遗传学/基因组学、生物标志物、影像学、血管和代谢风险、感染、农药、金属、采矿、空气污染、职业等术语相结合，

**流行病学信号：已确定的负担，不确定的生物学机制**
神经系统疾病在 2021 年共同造成了巨大的全球疾病负担，但该类别比神经退行性疾病更广泛，不应直接用作神经退行性变的估计。2021 年全球疾病负担（GBD）分析估计，有 34 亿人患有影响神经系统的疾病，且随着人口增长和老龄化，神经系统健康损失在绝对值上有所增加（GBD，2021 年神经系统疾病合作者，2024）。痴呆症是一种生物衰老作为神经退行性疾病的机制基质

整合异质性神经退行性疾病最有用的方法不是寻找一种普遍性病变，而是确定决定疾病特异性病理是被缓冲还是成为临床表达的年龄敏感系统。当代衰老的标志包括基因组不稳定、表观遗传改变、蛋白质稳态丧失、巨自噬失调、线粒体功能障碍、细胞衰老、慢性炎症和细胞间通讯改变（López-Otín 等，2023

**非洲基因组多样性：从代表性到生物学发现**
将非洲纳入神经退行性疾病研究的有力论据是科学性的，而非人口学上的。非洲人群包含更大的基因组多样性，且平均连锁不平衡片段比主导当代全基因组研究的人群更短。这些特征可以改善精细定位，揭示祖先富集变异，并测试风险估计的可移植性。非洲和非洲混血帕金森病全基因组关联研究鉴定出 GBA1 rs3115534-G 作为一个……

**从临床综合征到生物学定义的疾病**
临床表型分析仍然是神经退行性疾病研究的基础。然而，在多种语言和教育水平异质性人群中，表型的有效性尤为重要。在受教育程度高的人群中开发和规范化的认知测量工具可能会在读写能力、语言和具有文化模式的日常生活活动差异时错误分类损伤。在坦桑尼亚农村地区，当使用《精神障碍诊断与统计手册》时，痴呆症患病率存在显著差异……

**终生暴露组：从可能的危害转向可测量的神经退行性风险**
暴露组通过概念化一生中所有环境暴露的总和来补充基因组（Wild，2005，Miller 和 Jones，2014，Sakowski 等，2024）。对于撒哈拉以南非洲的神经退行性疾病，这一框架很有价值，因为暴露混合物在农业社区、采矿地区、快速城市化中心以及经历营养和代谢转型的人群中可能存在很大差异。然而，不应将合理性混淆为证据。许多非洲……

**通过衰老视角进行预防和治疗的转化**
以衰老为中心的框架将预防从疾病特异性建议列表转变为全生命周期的脑韧性保持。2024 年《柳叶刀》痴呆症委员会确定了多种可改变因素，包括高血压、糖尿病、吸烟、身体活动不足、听力损伤、社会隔离和空气污染（Ojagbemi 等，2021，Livingston 等，2024）。这些因素与撒哈拉以南非洲尤为相关，因为其中许多已是初级卫生……

**数字表型分析和人工智能：仅在解决明确的生物学或临床问题时才有用**
数字表型分析可以将神经系统评估扩展到间歇性诊所就诊之外。智能手机、可穿戴传感器和其他数字设备可以生成步态、语言、活动、睡眠和认知的重复测量。这些测量可能检测到先于明显临床恶化的细微功能变化（Kourtis 等，2019，Zhao 等，2023，Al-Hammadi 等，2024）。在帕金森病中，数字生物标志物还可以支持对运动和非运动特征的纵向评估……

**卫生系统转化：保持科学有效性**
卫生系统能力可以直接影响撒哈拉以南非洲神经退行性疾病研究的有效性和可推广性。神经科医生和其他专家仍然稀缺，并主要集中在主要城市中心（Kissani 等，2022）。获取神经影像、生物标志物和专科诊断服务的渠道也极不平等。这些限制影响了谁被识别、转诊、诊断并最终招募进入研究。因此，主要基于三级医院的研究可能……

**围绕可检验领域建立的研究议程**
该领域现在需要减少广泛的“更多研究”呼吁，并增加旨在区分竞争解释的研究。因此，表 3 将主要证据差距框定为与首选研究设计、测量和决策相关联的可检验问题。其目标是将该领域从描述性代表性不足转变为在非洲人群中可证伪、协调一致和可转化的研究。

**结论**
撒哈拉以南非洲的神经退行性疾病通常被描述为人老龄化带来的迫在眉睫的后果。这是真的，但不完整。更深层的科学机会是理解衰老生物学如何在具有非凡基因组多样性和截然不同的终生暴露的人群中发挥作用。现有证据已经显示出这为何重要：社区病例发现揭示了常规系统隐藏的病患；诊断方法可能产生截然不同的患病率估计……

**CRediT 作者贡献声明**
Maulilio John Kipanyula：概念化、方法学、调查、文献整理、批判性分析、撰写 - 原稿、撰写 - 审阅和编辑。

**写作过程中生成式人工智能和人工智能辅助技术的声明**
在准备本工作期间，作者使用 ChatGPT (OpenAI) 协助进行语言编辑和参考文献检查。作者随后审查和编辑了输出内容，验证了科学内容和参考文献，并对出版物的内容承担全部责任。

**资金**
本综述的准备工作由纳尔逊·曼德拉非洲科学与技术研究学院（NM-AIST）支持。该机构在文献解释或提交稿件的决定中没有发挥作用。

**利益冲突声明**
作者声明他们没有已知的竞争性经济利益或个人关系可能影响本文报告的工作。

Maulilio John Kipanyula