《Current Issues in Molecular Biology》：Phytochemicals as Modulators of Biomolecular Condensates and Liquid–Liquid Phase Separation in Neurodegenerative Diseases: Emerging Mechanisms and Therapeutic Perspectives
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神经退行性疾病日益被认为是细胞蛋白质稳态失调的疾病，其特征为进行性蛋白质失衡、应激适应缺陷和神经元功能障碍。近年来的发现确立了通过液-液相分离（LLPS）产生的生物分子凝聚体作为神经元组织的重要调节因子，协调RNA代谢、蛋白质质量控制、应激反应和细
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神经退行性疾病日益被认为是细胞蛋白质稳态失调的疾病，其特征为进行性蛋白质失衡、应激适应缺陷和神经元功能障碍。近年来的发现确立了通过液-液相分离（LLPS）产生的生物分子凝聚体作为神经元组织的重要调节因子，协调RNA代谢、蛋白质质量控制、应激反应和细胞内信号传导。凝聚体的组成、物质特性和更新的改变现在被认为是导致生理性蛋白质组装转化为持续性病理结构的重要因素，从而影响阿尔茨海默病（Alzheimer‘s disease）、帕金森病（Parkinson’s disease）、肌萎缩侧索硬化症（amyotrophic lateral sclerosis）、额颞叶痴呆（frontotemporal dementia）及相关疾病的进展。天然化合物，包括多酚、黄酮类和其他植物化学物质，因其广泛的神经保护活性而受到越来越多的关注；然而，它们潜在的影响凝聚体生物学的能力仍未得到充分表征。本综述对当前将天然化合物与生物分子凝聚体稳态联系起来的证据进行了全面而批判性的分析，包括对相分离的直接作用，以及通过应激颗粒重塑、分子伴侣活性、自噬、线粒体功能、氧化平衡、神经炎症途径和蛋白质稳态网络的间接调节。特别强调了这些生物活性分子可能影响涉及淀粉样蛋白-β（amyloid-β）、tau、α-突触核蛋白（α-synuclein）、TDP-43和FUS的聚集相关途径的分子机制。最后，讨论了当前的实验局限性、转化挑战和未来展望，强调生物分子凝聚体作为新兴的治疗靶点，以及天然化合物作为潜在的多模式调节剂，能够维持生理性相行为同时限制病理性蛋白质成熟。这一新兴框架可能为开发神经退行性疾病的疾病修饰策略提供新的机会。
论文主体内容总结
2. 神经元中的生物分子凝聚体与液-液相分离
2.1. 术语与定义
为确保全文清晰一致，本文定义了关键术语。生物分子凝聚体指无膜区室，可浓缩特定蛋白质、核酸等大分子。液-液相分离（LLPS）指均质溶液脱混为两个不同液相（稀相和浓相）的物理化学过程。生理性凝聚体保持高分子流动性、快速可逆性和动态交换；病理性凝聚体则获得异常物质特性，如流动性降低、可逆性受损和淀粉样成核倾向。凝聚体成熟指凝聚体从动态液态向更黏稠、凝胶状或固态组装的时程转变。液-固转变是凝聚体成熟中液态液滴转化为凝胶状或固态组装的特定步骤。病理性聚集指错误折叠蛋白质积累为稳定纤维结构的过程。
2.2. 液-液相分离的原理
LLPS由弱瞬时多价相互作用介导，包括静电作用、疏水相互作用、π-π堆积、阳离子-π相互作用、氢键和RNA依赖的分子桥连。内在无序区（IDR）和低复杂度结构域是许多凝聚体形成蛋白的关键决定因素，赋予构象灵活性并允许可逆缩合。RNA作为凝聚体组织的活跃调节因子，影响其组成、黏度和分子交换。凝聚体的物质特性可通过荧光漂白恢复（FRAP）等技术测量，且随时间发生老化，表现为溶剂排出、刚性结构元件形成和分子间连接性增加。
2.3. 神经元中的主要生物分子凝聚体
神经元含有多种通过LLPS产生的无膜细胞器。应激颗粒（SGs）是响应氧化应激、热休克等胁迫形成的瞬态组装体，具有高度可逆性，依赖含低复杂度结构域的RNA结合蛋白。处理小体（P-bodies）是持续存在的胞质组装体，参与mRNA储存和降解。核仁和核斑点是核内重要的相分离驱动区室。此外，神经元拥有特化的突触凝聚体，调节神经传递和可塑性。这些凝聚体构成整合调节网络，协调RNA代谢、蛋白质合成、应激适应和突触调节。
2.4. 从生理性凝聚体到病理性聚集体
许多聚集倾向蛋白首先经历相分离，生成短暂液态组装体，随后演变为刚性不可逆结构。tau蛋白在生理条件下可发生LLPS，但磷酸化状态改变等因素可促进其转化为神经原纤维缠结。α-突触核蛋白可形成液态凝聚体，在分子拥挤等条件下成熟为路易小体样包涵体。TDP-43和FUS等RNA结合蛋白在疾病突变和细胞应激下加速从动态凝聚体转化为持久性水凝胶样或固态结构。凝聚体界面的低复杂度结构域可直接促进淀粉样成核。衰老通过削弱分子伴侣活性、自噬降解等机制创造有利于异常相变的环境。
3. 异常相分离的分子驱动因素
3.1. 氧化应激作为异常相分离的驱动因素
氧化应激是神经退行性疾病早期广泛特征。活性氧（ROS）过量产生导致蛋白质氧化修饰，改变电荷分布、疏水性和氢键，从而影响凝聚体物质特性。含IDR的蛋白质对氧化改变尤为敏感。氧化损伤降低蛋白质溶解度，破坏可逆缩合平衡。tau和α-突触核蛋白在氧化应激下加速凝聚体成熟和淀粉样转化。氧化应激激活应激颗粒形成，但长期暴露干扰其清除，促进病理性聚集。线粒体功能障碍进一步加剧氧化损伤和ATP耗竭，ATP作为生物水溶助剂减少会促进凝聚体稳定化和液-固转变。
3.2. 神经炎症与应激颗粒重塑
神经炎症是神经退行性疾病的核心贡献者。小胶质细胞持续活化产生促炎细胞因子、ROS和活性氮物种。白细胞介素-1β（IL-1β）、肿瘤坏死因子-α（TNF-α）和干扰素（IFNs）等炎症介质激活下游信号通路，增强应激颗粒形成并限制其有效分解。NLRP3炎症小体被聚集蛋白、线粒体损伤等激活，促进IL-1β成熟分泌，建立自我放大的炎症循环。慢性炎症刺激使TDP-43、FUS等RNA结合蛋白在应激颗粒中长期滞留，加速不溶性包涵体形成。炎症信号还可通过翻译后修饰直接影响凝聚体生物物理性质。
3.3. 线粒体功能障碍与生物能量控制
神经元高度依赖线粒体活动维持能量需求、钙稳态和蛋白质质量控制。ATP不仅作为能量货币，还充当生物水溶助剂支持蛋白质溶解度。线粒体衰退降低ATP产生并增加ROS生成，削弱细胞质的水溶助剂能力，促进更强分子间相互作用和凝聚体黏度增加。ATP减少促进FUS和TDP-43凝聚体的病理性转化。自噬是连接线粒体生物学与凝聚体调节的关键界面，受损的自噬活性促进缺陷线粒体和异常凝聚体的积累。
3.4. 蛋白质稳态崩溃
蛋白质稳态网络负责调节蛋白质合成、折叠、运输和降解。泛素-蛋白酶体系统（UPS）效率随年龄下降，使tau、α-突触核蛋白等聚集倾向蛋白在凝聚体中积累。自噬是清除大型蛋白质组装体和持久性凝聚体的主要途径，自噬流受损促进应激颗粒和疾病相关凝聚体的持续存在。溶酶体功能障碍进一步限制自噬降解效率。HSP70和HSP90家族分子伴侣识别错误折叠蛋白并主动重塑相分离组装体。蛋白质稳态与凝聚体之间存在双向调节关系，病理凝聚体可隔离蛋白酶体、自噬机器和伴侣网络的必需组分。
3.5. 衰老作为异常相分离的整合背景
机体衰老是神经退行性疾病最突出的风险因素，通过蛋白质稳态下降、线粒体功能障碍、氧化失衡、慢性低度炎症（inflammaging）和细胞衰老等多个相互连接的机制创造允许异常相变的细胞内环境。衰老不是异常相分离的先决条件，而是作为情境放大器增加易感性。这些机制建立强化反馈回路，逐步破坏生物分子凝聚体的稳定性。
