《Journal of Clinical Medicine》：Sustainability of Pain Reduction from Trial Stimulation to Long-Term Follow-Up in Chronic Pain Patients with Spinal Cord Stimulation: A Retrospective Analysis
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背景/目的：在永久植入脊髓电刺激（Spinal Cord Stimulation, SCS）系统以治疗慢性疼痛病症之前，试验期是标准流程，尽管其效用日益受到争议。比较长期与试验期疼痛水平的研究十分有限，且试验期疼痛评分是否能预测系统移除风险尚不清楚。研究人员比
背景/目的：在永久植入脊髓电刺激（Spinal Cord Stimulation, SCS）系统以治疗慢性疼痛病症之前，试验期是标准流程，尽管其效用日益受到争议。比较长期与试验期疼痛水平的研究十分有限，且试验期疼痛评分是否能预测系统移除风险尚不清楚。研究人员比较了SCS治疗中的长期与试验期疼痛水平，并探讨了试验期数字评分量表（numeric rating scale, NRS）疼痛评分与装置移除之间的关联。
方法：这项回顾性单中心研究分析了接受SCS植入并具有长期随访数据的患者。纳入标准为具有基线和试验期NRS日记且试验期成功的患者。缺失的随访NRS值从患者病历中提取，剩余缺口采用多重插补处理。采用ROC分析、对数秩检验、逻辑回归和Cox比例风险模型评估试验期NRS与装置移除之间的关联。
结果：共纳入71例患者（49.3%为女性，平均年龄53.1 ± 13.0岁，标准差）。试验期NRS较基线降低?3.52 [95% CI: ?2.94, ?4.09]（p < 0.0001）。基线至长期随访的NRS降低为?1.94 [95% CI: ?1.1, ?2.74]（p < 0.0001）。从试验期至随访期NRS升高了1.58 [95% CI: 0.78, 2.38]（平均随访时间4.42年 [95% CI: 3.53, 5.30]）（p < 0.0002）。较高的试验期NRS与较高的装置移除几率相关（比值比：NRS每升高1分，OR = 1.38，95% CI: 1.01–2.04，p = 0.0458）。
结论：在SCS治疗中，从试验期至长期随访存在显著的疼痛缓解衰减。较高的试验期NRS显示出与较高装置移除几率的可能关联。因此，试验期疼痛缓解并不能必然反映长期疗效，试验期疼痛水平用于评估装置移除风险的效用有待进一步研究。
脊髓电刺激长期疗效的衰减：从试验期到长期随访的疼痛缓解持续性及装置移除风险预测
一、研究背景与问题提出
脊髓电刺激（Spinal Cord Stimulation, SCS）是一种微创治疗特定类型慢性神经病理性疼痛的手段，常见适应症包括腰椎手术失败综合征（Failed Back Surgery Syndrome, FBSS）、伴坐骨神经痛成分的慢性下腰痛以及复杂性区域疼痛综合征（Complex Regional Pain Syndrome, CRPS）。然而，目前关于该治疗方式长期结局的信息仍然有限。一项关于SCS治疗下腰痛的近期荟萃分析指出，关于长期疗效的证据极少。在CRPS患者中开展的随机对照试验显示，SCS联合物理治疗组在两年随访时仍显著优于单纯物理治疗对照组的疼痛缓解优势，在三年和五年随访时已消失。
尽管多项回顾性研究探讨了SCS的长期结局，报道的基线NRS降低幅度在1至10.6年随访期内介于2.3至5分之间，但这些研究均未报告试验期疼痛水平，且将已移除装置的患者排除在分析之外。仅有一项回顾性分析比较了植入后1个月与长期随访时的视觉模拟评分（Visual Analogue Scale, VAS），在两年随访时观察到1.95分的疗效损失。疗效丧失是SCS装置移除的最常见原因，据报道十年随访时移除率高达38%。
共识指南推荐对所有疼痛适应症进行刺激试验期，尽管其效用并非没有争议。现有关于SCS长期疗效的文献均比较了长期疼痛水平与基线疼痛水平，但尚无研究报告试验期刺激期间的疼痛水平与长期疼痛水平之间的比较。如果植入脉冲发生器（Implantable Pulse Generator, IPG）的决策基于试验期的疼痛缓解程度，那么该缓解的长期可持续性以及试验期疼痛水平与装置移除率之间的关系均具有重要临床意义。因此，本研究旨在评估SCS治疗慢性疼痛患者的长期疼痛水平与试验期刺激阶段疼痛水平的差异，以及试验期疼痛水平与装置移除概率之间的关联。
二、研究设计与主要技术方法
本研究为回顾性单中心研究，在维也纳医科大学疼痛医学系门诊进行，经当地伦理委员会批准，并遵循STROBE队列研究报告规范。研究人员对2001年至2021年间在该中心接受SCS试验刺激的患者电子病历数据进行了审查，通过电话联系患者并请其完成一周的随访疼痛日记。纳入标准为基线及试验期NRS日记均可用且已接受IPG植入的患者。最终纳入71例患者。
主要统计方法包括：采用线性混合效应模型进行主要分析，以NRS为结局变量、时间点为分类固定效应（以基线为参照），并纳入患者特异性随机截距；对随访NRS序列中的缺失值采用多重插补（Multiple Imputation, MI）方法，在缺失随机（Missing At Random, MAR）假设下使用两水平正态模型，纳入基线协变量和滞后NRS值，生成20个插补数据集并采用Rubin规则合并；装置移除事件采用逻辑回归和Cox比例风险模型分析，因事件数有限采用Firth惩罚方法减少小样本偏倚；Kaplan-Meier曲线可视化不同试验期NRS组的移除时间，采用对数秩检验比较组间差异；ROC曲线分析评估基线至试验期NRS百分比降低对装置移除的判别能力。
三、研究结果
3.1 研究人群
共审查184份接受试验刺激的患者病历，排除重复录入和无数据者后，171例患者有可用数据。16例患者试验失败并移除导线。155例患者接受IPG植入，其中71例（45.8%）具有基线和试验期NRS日记并纳入最终分析。纳入患者中FBSS比例显著高于排除患者，而"其他"适应症在排除患者中更常见。71例患者中28例（39.4%）返回了NRS随访日记，未返回日记者中女性比例更高（60.5% vs. 32.1%，p = 0.037）。平均随访时间为植入后4.42年。
3.2 装置移除率
155例接受IPG的患者中44例发生装置移除，整个队列移除率为28.4%，平均移除时间为5.96 ± 4.06年。纳入分析的71例患者中21例（29.6%）发生装置移除，与整个队列及排除患者（27.4%）的移除率均无显著差异。纳入患者平均移除时间为4.10 ± 2.40年。移除原因以疼痛缓解不充分为主（81.0%），其次为其他病理或干预需要（9.52%）和感染/IPG穿孔（9.52%）。所有因疗效丧失而移除装置的患者均有重新编程尝试记录，中位尝试次数为4次。
3.3 基线和试验期平均NRS水平
纳入患者基线和试验期平均NRS分别为6.84 [95% CI: 6.41, 7.27]和3.32 [95% CI: 2.90, 3.75]，基线至试验期的平均疼痛降低百分比为50.5% [95% CI: 44.0%, 56.9%]。
3.4 长期NRS水平
在返回随访日记的28例患者中，平均随访时间6.40年，随访时平均NRS为4.17。基线至试验期NRS降低为?3.52（p < 0.0001），基线至长期随访降低为?2.67（p < 0.0001），试验期至随访期NRS升高0.850分（p < 0.05），差异具有统计学意义。
在全部71例采用多重插补的分析中，平均随访时间4.42年，随访时平均NRS为4.90。基线至试验期NRS降低为?3.52（p < 0.0001），基线至长期随访降低为?1.94（p < 0.0001），试验期至随访期NRS升高1.58分（p < 0.0002）。排除已移除装置患者后的敏感性分析显示，试验期至随访期NRS升高1.56分（p = 0.0005），与主分析结果一致。按植入时期分层（2001–2011年 vs. 2012–2021年）的敏感性分析显示两个时期的NRS升高幅度相似（1.81 vs. 1.51），提示长期疗效衰减并非由植入时期差异所致。
3.5 试验期NRS与装置移除的关联
单变量逻辑回归中，试验期NRS每升高1分，装置移除的比值比为1.34（95% CI: 1.00, 1.80，p = 0.0517）。校正性别、年龄、适应症组、刺激模式、修正次数和基线NRS后的多变量模型中，试验期NRS每升高1分与装置移除几率增加38%相关（OR = 1.38，95% CI: 1.01–2.04，p = 0.0458）。单变量Cox比例风险模型中，较高的试验期NRS与装置移除风险增加相关（HR = 1.26，95% CI: 1.00–1.59，p = 0.0460），多变量校正后HR为1.25（95% CI: 1.00–1.60，p = 0.0541），未达到常规统计学显著水平。
Kaplan-Meier分析将患者分为低试验期NRS组（0≤NRS<4，n = 41）和高试验期NRS组（4≤NRS≤8，n = 30）。低NRS组8例移除，中位移除时间56.3个月；高NRS组13例移除，中位移除时间38.6个月。高NRS组患者移除进展更快且更频繁（对数秩检验，p = 0.02）。
ROC曲线分析显示，基线至试验期NRS百分比降低对装置移除具有中等判别能力（AUC = 0.660，p = 0.0280），最大准确度的截断值为NRS降低≤39%。该截断值的阴性预测值（Negative Predictive Value, NPV）为80%。
3.6 口服吗啡毫克当量
全部71例患者基线和随访时的平均口服吗啡毫克当量（Oral Morphine Milligram Equivalents, OMME）分别为76.9 mg ± 74.3和80.7 mg ± 83.1，差异无统计学意义（p = 0.706）。排除已移除装置患者后（n = 50），基线84 mg ± 72与随访70 mg ± 70之间同样无显著差异（p = 0.550）。
四、讨论与结论
本研究首次比较了SCS试验期疼痛水平与长期随访结果，观察到从试验期刺激至随访存在显著的疼痛缓解疗效衰减，但随访时1.94分的NRS降低仍具有统计学意义，符合通常的临床有效性定义。此外，尽管疼痛缓解出现衰减，平均OMME从基线至随访保持稳定。
本研究报告的随访期疼痛降低幅度低于既往文献报道的2.3至5分范围，这可能与既往研究未纳入已移除装置患者导致疗效被高估有关。本研究观察到的试验期至随访期NRS升高1.58分与既往一项研究中VAS升高1.95分的结果相近。排除已移除装置患者后的敏感性分析结果与主分析一致，表明观察到的长期疗效衰减并非仅由移除相关的治疗失败所致。
关于疗效衰减的机制，既往研究提示初始安慰剂效应可能因干预的侵入性和高成本而被放大，但随时间推移而减弱；疾病进展导致的疼痛水平自然升高也不能排除。此外，由于IPG植入决策常基于试验期报告的疼痛缓解，试验期疼痛降低的过度报告也可能有所贡献。
本研究发现试验期NRS较高与装置移除风险增加相关，高试验期NRS组（4–8分）患者移除更早且更频繁。ROC分析显示试验期NRS百分比降低对移除风险具有中等判别能力，NPV为80%，提示试验期疼痛缓解较充分的患者移除风险较低。
研究结论指出，SCS试验期刺激与长期随访之间存在显著的疼痛缓解衰减，试验期较高的疼痛水平与后续装置移除存在可能关联。因此，有必要告知符合SCS条件的患者疗效随时间可能丧失的风险，限制患者对试验期疼痛缓解可永久维持的预期。关于试验期疼痛水平对装置移除风险评估的价值仍需进一步研究，未来需要纳入多维度结局指标的大型前瞻性试验来更好地定义SCS治疗长期成功和失败的预测因素。
