炎症性肠病（IBD）患者生物制剂相关葡萄膜炎风险：药物警戒信号检测与全国性索赔数据库评价

《Journal of Clinical Medicine》：Uveitis in Patients with Inflammatory Bowel Disease: Pharmacovigilance Signal Detection and Nationwide Claims-Based Evaluation

　　

背景/目的：利用信号检测和全国性结局数据评估炎症性肠病（IBD）生物制剂使用者的葡萄膜炎风险。方法：研究人员对FDA不良事件报告系统（FAERS）进行比例失衡分析，并对2015年至2024年间开始使用阿达木单抗、维得利珠单抗或乌司奴单抗的7862例韩国IBD患者进行回顾性全国性队列研究。在探索性分析中，通过诊断代码识别的新发葡萄膜炎在生物制剂启用前后进行比较以计算发生率比（IRR），并将暴露后时间分为0–90天和超过90天；还评估累积发生率和多变量Cox回归。比较从阿达木单抗转换为维得利珠单抗或乌司奴单抗的患者转换后葡萄膜炎风险。结果：比例失衡分析发现阿达木单抗（报告比值比，4.97）和维得利珠单抗（2.80）呈阳性信号，而乌司奴单抗（0.63）无阳性信号。队列中生物制剂启用后未观察到葡萄膜炎发生率有统计学显著增加。维得利珠单抗或乌司奴单抗启用后90天内无事件发生；超过90天，发生率比分别为1.3（95%置信区间[CI]，0.6–2.9）和0.6（95% CI，0.2–1.7）。随访结束时经调整累积发生率在阿达木单抗、维得利珠单抗和乌司奴单抗分别为1.1%、0.6%和0.2%，Cox回归未显示显著差异。转换后风险在维得利珠单抗和乌司奴单抗之间相似（风险比，0.88；95% CI，0.14–5.58）。结论：阿达木单抗和维得利珠单抗的药物警戒信号未在全国性队列中重现；该队列未检测到三种生物制剂间葡萄膜炎风险有统计学显著差异。鉴于事件数少和潜在选择偏倚，这些描述性发现不能排除治疗间具有临床重要性的差异。

炎症性肠病（IBD）包括溃疡性结肠炎（UC）和克罗恩病（CD），为慢性免疫介导疾病，常伴肠外表现（EIMs），可累及肌肉骨骼、皮肤及眼部；眼部EIMs总体较少，但葡萄膜炎是最常见且临床重要的眼部表现之一。生物制剂是中度至重度IBD治疗基石。肿瘤坏死因子（TNF）抑制剂阿达木单抗长期用于肠道炎症及包括非感染性葡萄膜炎在内的某些EIMs；维得利珠单抗为α₄β₇整合素拮抗剂，乌司奴单抗为白细胞介素（IL）-12/23拮抗剂，二者机制不同，对眼部炎症影响未必等同。已有证据提示生物制剂可能导致矛盾性或新发肠外炎症事件（包括葡萄膜炎）；药物警戒分析曾识别若干免疫调节剂的葡萄膜炎信号，病例报告和真实世界研究也描述生物制剂治疗期间眼部炎症，尤其维得利珠单抗。但自发报告系统受报告偏倚、缺乏分母和适应证混杂限制，难以判断关联是否反映真实药物相关风险；比较常用IBD生物制剂的人群数据仍有限。因此，研究人员联合FDA不良事件报告系统（FAERS）信号检测与全国性索赔数据库，评估三种生物制剂新发葡萄膜炎风险，并用暴露前后及转换者分析减少时间不变个体差异影响。

研究人员对FAERS进行比例失衡分析，并开展韩国全国性回顾性队列，纳入2015—2024年新启用阿达木单抗、维得利珠单抗或乌司奴单抗的7862例IBD患者。FAERS对阿达木单抗和维得利珠单抗呈阳性葡萄膜炎信号，但该信号未在全国性队列重现；队列中三种生物制剂间葡萄膜炎风险未检测到统计学显著差异。因事件少且存在潜在选择偏倚，这些描述性发现不能排除治疗间临床重要差异。其意义在于将药物警戒信号与人群发生率证据并列，提示FAERS信号不宜直接解释为发生率或因果效应，需以验证眼科结局、详细临床表型和考虑时变疾病活动的设计进一步比较眼部安全性。

关键技术方法：FAERS去重数据库截至2025年12月31日，以7种IBD生物制剂为主要怀疑药物，用MedDRA首选术语识别葡萄膜炎，计算报告比值比（ROR）、信息成分（IC）和经验贝叶斯几何均值（EBGM），并行敏感性分析；全国性队列来源于韩国健康保险审查评价院（HIRA）数据库（覆盖约98%人口），纳入2015—2024年新启用阿达木单抗、维得利珠单抗或乌司奴单抗的IBD患者，以KCD-8诊断代码识别结局，比较暴露前后发生率比（IRR，0—90天和>90天），并行Kaplan-Meier、多变量Cox回归及转换者分析。

3.1 生物制剂治疗中葡萄膜炎的药物警戒信号：FAERS比例失衡分析显示，英夫利西单抗信号最强（n=1896；ROR 11.98，95%置信区间（CI）11.42–12.56；IC 3.45；EBGM 10.91），阿达木单抗报告数最多（n=2986；ROR 4.97，95% CI 4.78–5.17；IC 2.15；EBGM 4.43），维得利珠单抗阳性（n=289；ROR 2.80，95% CI 2.49–3.15；IC 1.47；EBGM 2.77），戈利木单抗亦阳性（n=204；ROR 3.11，95% CI 2.71–3.57；IC 1.62；EBGM 3.08）；乌司奴单抗、risankizumab和natalizumab无阳性信号。敏感性分析中，排除葡萄膜炎为适应证后正信号持续；严格限定“Uveitis”首选术语后ROR更高；限制为IBD适应证后仅英夫利西单抗保留正信号，阿达木单抗ROR 0.41（95% CI 0.37–0.46），维得利珠单抗无正信号。上述为报告失衡而非发生率或因果估计。

3.2 IBD患者全国性生物制剂使用基线特征与模式：最终队列7862例，维得利珠单抗1908例、乌司奴单抗2248例、阿达木单抗3706例。维得利珠单抗启始者年龄最大（40.3±15.6岁），乌司奴单抗35.2±13.4岁，阿达木单抗30.0±14.0岁（p<0.001）；男性约三分之二；消化科处方为主，维得利珠单抗88.2%、乌司奴单抗84.2%，阿达木单抗24.7%来自其他专科；UC在维得利珠单抗占81.6%，CD在阿达木单抗63.0%、乌司奴单抗59.2%；维得利珠单抗糖尿病、高血压和血脂异常较高；基线其他EIMs及全身糖皮质激素使用有差异，维得利珠单抗最高（51.6%）。年度启始数由2015年433例增至2024年1589例；阿达木单抗早期最多、2018年峰值后下降，维得利珠单抗2017年起增长、2021年552例后趋稳，乌司奴单抗2019年后大增、2024年730例。

3.3 生物制剂暴露前后葡萄膜炎发生率比：事件罕见、CI宽，暴露前发生率可能低估，故比较为描述性和探索性。维得利珠单抗总体暴露后总体葡萄膜炎发生率（IR）14.7/10,000人年（PYs），IRR 1.1（95% CI 0.5–2.6）；90天内无事件，>90天IR 16.3，IRR 1.3（95% CI 0.6–2.9）；前部葡萄膜炎IRR 1.0（总体）和1.1（>90天），非前部IRR 1.8和2.0。阿达木单抗总体IR 15.0，IRR 0.8（95% CI 0.5–1.3）；0–90天4例，IR 44.1，IRR 2.4（95% CI 0.9–6.5）；>90天IR 13.6，IRR 0.7（95% CI 0.5–1.2）。乌司奴单抗总体IR 7.6，IRR 0.5（95% CI 0.2–1.5）；90天内无事件，>90天IR 8.5，IRR 0.6（95% CI 0.2–1.7），事件均为前部葡萄膜炎。UC亚组阿达木单抗90天内IR 89.6 vs 24.5/10,000 PYs，IRR 3.7（95% CI 1.1–12.0），基于3例可能高估；CD无此早期增加（IRR 1.1，95% CI 0.2–8.3），总体不显著。

3.4 生物制剂暴露后葡萄膜炎累积发生率：7399例无既往葡萄膜炎者中，1年总体葡萄膜炎累积发生率维得利珠单抗0.25%、阿达木单抗0.17%、乌司奴单抗0.05%；随访结束增至0.61%、1.29%、0.33%。年龄和性别调整后，1年分别为0.23%、0.15%、0.03%，研究结束分别为0.58%、1.14%、0.17%（摘要四舍五入为维得利珠单抗0.6%、阿达木单抗1.1%、乌司奴单抗0.2%）。前部葡萄膜炎1年0.19%、0.17%、0.05%，结束0.45%、1.16%、0.33%；非前部结束0.16%、0.13%、<0.01%。

3.5 生物制剂治疗与IBD患者新发葡萄膜炎的关联：多变量Cox模型调整IBD亚型、高血压和基线全身糖皮质激素后，维得利珠单抗 vs 阿达木单抗风险比（HR）0.67（95% CI 0.28–1.62），乌司奴单抗 vs 阿达木单抗HR 0.53（95% CI 0.18–1.54），CI宽。UC vs CD单变量HR 2.26（95% CI 1.18–4.34），调整后1.86（95% CI 0.92–3.73，p=0.083）；基线糖皮质激素单变量HR 2.05（95% CI 1.08–3.90），多变量1.73（95% CI 0.90–3.33，p=0.10）。总体未检测到显著差异；精确性有限，协变量经单变量筛选，比例风险假设未正式检验，调整HR不提供稳健比较治疗效应证据。

3.6 从阿达木单抗转换为维得利珠单抗或乌司奴单抗后的葡萄膜炎风险：阿达木单抗转维得利珠单抗者阿达木暴露期无事件，转换后2例（IR 18.9/10,000 PYs），无法估计IRR；阿达木单抗转乌司奴单抗者阿达木期2例（IR 13.1），转换后3例（IR 24.2），IRR 1.9（95% CI 0.3–11.1）。年龄调整Cox比较转换后风险，维得利珠单抗 vs 乌司奴单抗HR 0.88（95% CI 0.14–5.58），无显著差异。

讨论部分总结：FAERS阳性信号未在HIRA队列重现；两种方法测量不同量，比例失衡反映全球所有适应证的相对报告且缺分母，不能估计发生率或直接比较药物，并可能受报告偏倚和适应证混杂影响。英夫利西单抗强信号需谨慎，因其常用于难治性非感染性葡萄膜炎，治疗疾病或持续炎症可能被记录为不良事件。阿达木单抗全库信号在排除葡萄膜炎适应证后减弱、限制IBD适应证后消失，提示适应证混杂；维得利珠单抗信号可能受发表报告刺激、抗TNF失败后撤除TNF抑制暴露既有炎症及适应证书写不完整和竞争偏倚影响。HIRA队列基线异质性明显；Diaz et al.报告维得利珠单抗治疗中新发EIMs并不常见，Dubinsky et al.报告维得利珠单抗治疗CD患者总体EIMs风险较抗TNF高28%，葡萄膜炎/虹膜炎IRR 2.89（95% CI 1.35–6.18）。调整后仍无显著差异，但多变量模型基于少事件、协变量经单变量筛选、比例风险未正式检验，残余混杂不能排除；高血压与风险相关（HR 2.14，95% CI 1.07–4.28）可能为残余混杂、检测偏倚或偶然，不应因果解释。转换者分析未见转换后显著增加或两组显著差异，但未考虑时变因素且仅7例事件。维得利珠单抗和乌司奴单抗90天内无事件、事件均在90天后，符合IBD相关葡萄膜炎常与肠道活动分离并可伴其他EIM的自然史；糖皮质激素撤减后炎症复现的假设未分析。阿达木单抗早期90天IR较高，UC亚组显著，可能涉及适应证/疾病严重度混杂、检测偏倚、矛盾性葡萄膜炎或偶然，且暴露前率低估可使IRR高估。局限性包括事件罕见、把握度有限、队列构建使用生物制剂后信息可能选择偏倚、未在停药删失、索赔结局误分类、暴露前无事件期偏倚、协变量筛选和未用倾向评分、比例风险未正式检验、英夫利西单抗未纳入队列、部分阿达木单抗处方来自非消化/内科专科及排除强直性脊柱炎或幼年特发性关节炎患者限制外推。

研究结论翻译：总之，该全国性队列研究未检测到IBD患者使用阿达木单抗、维得利珠单抗或乌司奴单抗间葡萄膜炎风险有统计学显著差异。因葡萄膜炎事件不常见，尤其维得利珠单抗和乌司奴单抗使用者，估计不精确，不能排除临床重要差异。该分析也不能区分治疗效应与基础疾病活动和患者选择差异，若干潜在偏倚未解决。尽管FAERS分析发现阿达木单抗和维得利珠单抗的不成比例报告信号，这些信号未在全国性队列重现，可能反映报告模式、治疗选择或其他潜在差异，而非药物特异性效应。这些发现应视为描述性人群观察和药物警戒信号，而非这些生物制剂比较眼安全性证据。需进一步研究纳入经验证眼科结局、详细临床表型和考虑时变疾病活动的设计，以比较IBD生物制剂治疗的眼安全性。