《Journal of Clinical Medicine》：Acute Kidney Injury Following Chimeric Antigen Receptor T-Cell Therapy: A Retrospective Cohort Analysis
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背景：嵌合抗原受体T细胞（CAR-T）治疗与多种不良反应相关，其中急性肾损伤（AKI）仍缺乏充分描述。本研究旨在确定CAR-T治疗后AKI的发生率及危险因素。方法：本回顾性研究纳入2019年4月至2023年12月期间在一所大学医院接受CAR-T细胞治疗的成年患
背景：嵌合抗原受体T细胞（CAR-T）治疗与多种不良反应相关，其中急性肾损伤（AKI）仍缺乏充分描述。本研究旨在确定CAR-T治疗后AKI的发生率及危险因素。方法：本回顾性研究纳入2019年4月至2023年12月期间在一所大学医院接受CAR-T细胞治疗的成年患者。采用单因素和多因素分析评估AKI的发生率、危险因素及其对总生存期（OS）和无进展生存期（PFS）的影响。结果：共纳入220例患者（平均年龄63±12岁），多数因B细胞淋巴瘤接受治疗。26%的患者既往存在慢性肾脏病（CKD），24%曾入住重症监护病房（ICU）。AKI累积发生率为20.5%（n=45），发生于CAR-T输注后早期（4天）。在AKI病例中，22%为KDIGO（肾脏病改善全球预后组织）3期，15.6%需要肾脏替代治疗（RRT）。多因素分析显示，既往存在CKD与AKI发生强相关（校正比值比（adjusted OR）8.9），血管紧张素转换酶抑制剂（ACEI）和血管紧张素受体阻滞剂（ARBs）及肾毒性药物暴露亦然（adjusted OR 2.7）。在单因素分析中，细胞因子释放综合征（CRS）严重程度及CAR-T相关脑病（CAR-T–associated encephalopathy）与AKI相关。重度AKI与PFS降低相关。结论：CAR-T细胞治疗后AKI较常见，其发生与既往肾脏合并症以及肾毒性药物和ACEI与ARBs累积暴露密切相关。AKI严重程度与OS和PFS降低相关。
研究背景：过去十五年间，嵌合抗原受体T细胞（CAR-T）治疗显著改善多种疾病尤其是血液系统恶性肿瘤的预后，可使多线治疗后的难治性B细胞恶性肿瘤患者获得缓解；在复发/难治性侵袭性B细胞淋巴瘤关键临床试验中，最高完全缓解率为39%～54%，1年总生存期（OS）为40%～45%并可随时间持续。其适应证逐渐扩展至复发/难治性急性淋巴细胞白血病、慢性淋巴细胞白血病、套细胞淋巴瘤和多发性骨髓瘤。然而，CAR对其抗原的高亲和力既是杀伤肿瘤的基础，也可因超生理刺激和炎症细胞因子释放导致显著毒性，最常见为细胞因子释放综合征（CRS，系统性炎症反应，表现为发热、低血压和毛细血管渗漏综合征），有时出现免疫细胞相关神经毒性综合征（ICANS）或巨噬细胞活化综合征/噬血细胞性淋巴组织细胞增多症（HLH/MAS），并可发生器官功能障碍，其中急性肾损伤（AKI）似乎最常见。CAR-T治疗后AKI发生率各研究为5%～34%，并与较高死亡率和ICU停留延长相关；但现有数据有限，主要来自样本量较小的队列研究，关于CAR-T后AKI、其临床病程和预后的详细信息仍少。因此，研究人员旨在估计CAR-T治疗患者队列中AKI的累积发生率、描述其临床表现、探讨潜在病理生理机制、阐明长期结局（包括肾功能恢复及肾损伤对无进展生存期（PFS）的影响），并识别AKI发生的危险因素。
研究人员开展了一项单中心回顾性队列研究，纳入法国Montpellier大学医院2019年4月1日至2023年12月3日连续接受CAR-T细胞输注的成人（>18岁）患者，并识别和监测其中入住ICU者；排除IV期和V期慢性肾脏病（CKD）患者及反对数据收集者。最终220例纳入分析，13例仅因年龄<18岁被排除。研究结论为：CAR-T后AKI较常见，重度AKI增加死亡风险，既往CKD及ACEI/ARBs与肾毒性药物累积暴露是重要相关因素，AKI严重程度与OS和PFS降低相关；该研究为CAR-T后肾损伤的风险识别、肾功能监测和长期随访提供了依据。
关键技术方法（不超过250字）：研究采用单中心回顾性队列设计，样本来源于法国Montpellier大学医院2019年4月1日至2023年12月3日连续接受CAR-T细胞输注的成人患者，排除CKD IV～V期及反对数据收集者。数据回顾性提取自电子病历，收集人口学、病史、症状、治疗及实验室资料；CKD按2024 KDIGO指南定义和分期，AKI按2012 KDIGO指南依据血肌酐和尿量定义和分期，CRS与ICANS按美国移植与细胞治疗学会（ASTCT）分类分级；对输注后第3、7、14、30、60天外周血CAR-T细胞进行流式细胞术定量，计算最大浓度（Cmax）、达峰时间（Tmax）和曲线下面积（AUC）；采用单因素和多因素logistic回归分析AKI危险因素，Kaplan–Meier法和log-rank检验分析OS和PFS。
研究结果：
3.1 患者基线特征：该队列描述显示，220例患者以男性为主（65%），平均年龄63±11.5岁；高血压27.3%，糖尿病10.5%；CKD 25.9%，其中2期20.5%、3A期5.5%；15%既往使用ACEI或ARBs；超过80%患者体能状态评分<2。基础血液恶性肿瘤主要为B细胞淋巴瘤（85%），以弥漫性大B细胞淋巴瘤（DLBCL）为主；CAR-T前中位化疗线数为2（IQR 2～3.25）。CAR-T前4周内，感染并发症12.3%，肿瘤相关并发症5.5%，8.6%接受类固醇，7.7%治疗延迟。
3.2 CAR-T治疗后患者结局：通过输注后第3～60天随访，CAR-T细胞体内扩增逐渐且显著增加。CRS发生于90.9%患者，中位持续7天，多数为1级（64.5%）；ICANS发生于31.4%，中位持续12天，其中43.4%为重度（3或4级）；2例诊断HLH；93.4%接受抗生素。24%患者入住ICU，主要原因为CRS伴或不伴ICANS（54.7%）；入ICU时SAPS II为50±18、SOFA为4±3；ICU期间CRS 98.1%、ICANS 69.8%，37.7%使用血管升压药，22.6%使用机械通气，中位ICU停留4天，ICU死亡率9.4%。
3.3 AKI累积发生率、临床表现和结局：队列随访显示，45/220例（20.5%）发生AKI，平均起病时间为CAR-T输注后4±3天；KDIGO 1期57.8%、2期20%、3期22.2%。45例AKI中24例在ICU治疗，其中10例入ICU前已发生AKI。AKI多为多因素起源并与CRS相关；45例中24例既往接受ACEI或ARBs；60%在AKI发生前暴露于肾毒性药物，主要为氨基糖苷类；肾毒性药物及ACEI或ARBs的中位数量为1（0～2）。7例需要RRT，中位11天；5例死亡者均为重度AKI并入住ICU，医院死亡率11.1%。
3.4 AKI危险因素：单因素分析显示，既往高血压（p=0.01）、CKD（p=0.001）及恶性血液病所致原发性肾损害（p=0.006）与AKI发生显著相关；AKI组CAR-T细胞扩增显著更高，表现为第7～30天AUC和Cmax更高（p=0.001）；CRS和/或ICANS尤其重度形式与AKI显著相关，AKI组更常用托珠单抗（p=0.018）、地塞米松（p<0.001）和阿那白滞素（p<0.001）；AKI组CRP峰值（p<0.001）和铁蛋白峰值（p=0.002）更高；肾毒性药物及ACEI或ARBs数量更多与AKI发生相关；ICU患者中，AKI者SAPS II和SOFA更高、更常需血管升压药和机械通气、死亡率更高（21% vs 0%）。多因素分析仅识别出两个独立相关因素：既往CKD（adjusted OR=8.9，95%CI 1.3～60.0，p=0.02）及肾毒性药物和ACEI或ARBs数量（aOR=2.7，95%CI 1.1～24.0，p=0.04）。按CRS严重程度分层显示，CRS评分≥2的71例中15例（21%）发生重度AKI（KDIGO 2或3期），而CRS评分0或1的149例中仅4例（2.7%）发生重度AKI（p=0.016）；重度AKI与高ICANS评分显著相关（p=0.024）。
3.5 AKI患者肾功能管理与监测：45例AKI中7例（15.6%）接受RRT，中位11天（IQR 3.5～23.5）；其中5例在ICU死亡，2例幸存者进展为终末期CKD需慢性血液透析。38例未接受RRT的幸存者中31例恢复既往肾功能，包括19例既往存在CKD。
3.6 患者OS和PFS：中位OS为48个月（IQR 9～未达到），重度AKI患者较轻度或无AKI者显著缩短（log-rank p=0.011）。中位PFS为12个月（IQR 2～未达到）；重度AKI患者为1个月（IQR 1～24），无AKI或轻度AKI者为18个月（IQR 3～未达到）（log-rank p=0.021）。Kaplan–Meier分析显示AKI分期与生存相关。
讨论部分总结：该单中心220例CAR-T治疗血液恶性肿瘤队列中，AKI约发生于20%患者，重度AKI（KDIGO≥2期）发生于8.6%；AKI发生是疾病严重度的指标，尤其当重度且需RRT时。既往CKD、既往ACEI或ARBs治疗及肾毒性药物暴露与AKI风险增加显著相关；OS和PFS随AKI KDIGO分期≥2而下降。研究人员观察到20%的AKI总发生率与既往5%～30%及系统综述估计的24.1%相近；ICU患者中AKI发生率为45%（24/53），而既往报告ICU亚组为34%。CAR-T后AKI为复杂且可能多因素疾病；CRS相关低血压和血管扩张性休克可降低肾灌注，并从肾前性损伤进展为缺血性急性肾小管坏死；IL-6和IFN-γ升高被认为导致血管扩张性休克、毛细血管渗漏、第三间隙及直接肾脏炎症；CAR-T直接肾毒性机制较少见，可能涉及细胞因子过度产生和T细胞肾脏浸润；“on-target-off-tumor”现象基于CAR-T可能因CD19等共享抗原攻击肿瘤细胞和肾脏细胞。研究人员患者中T细胞扩增定量经单因素分析显示AKI组显著更高，但差异自第7天才显著，此时AKI（如发生）已建立，CAR-T扩增是否加重AKI尚待确定。肿瘤溶解综合征罕见，本队列仅1例；脓毒症是AKI主要原因之一，本队列近四分之一AKI患者以脓毒症为主要原因，但多种情况共存可复杂化病因识别。风险因素方面，既往CKD为独立危险因素，与Wood et al.报告既往肾功能损害与AKI风险增加无关及Vincendeau et al.在ICU患者中未发现既往CKD与AKI相关形成对比；这两项研究CKD比例较小（10%和4%），而本队列为26%；Farrooqui et al.在83例CAR-T治疗患者中观察AKI约每6例1例，既往肾功能受损为预测因素。第二个危险因素为既往ACEI或ARBs治疗及肾毒性药物暴露；患者常接受氨基糖苷类、万古霉素或碘对比剂等肾毒性药物，也可能因估算肾小球滤过率（eGFR）下降而暴露于慢性用药过量尤其ACEI或ARBs；多种肾毒性药物累积与AKI发生关联更强。生存方面，本队列生存率显著，但研究人群高度选择；AKI对短期和长期结局有影响，尤其重度病例；既往研究一致显示重度AKI（KDIGO 2～3期）与死亡率相关，Wood et al.显示AKI与OS和PFS降低及ICU入住率更高相关，Gupta et al.在78例CAR-T接受者中观察到15例发生AKI者60天死亡率更高，Vincendeau et al.在ICU中多因素分析显示KDIGO≥2期AKI仍为院内死亡独立预测因素；本研究结果与这些观察一致，尽管研究并非专门设计识别死亡相关因素。关键发现之一是多数AKI幸存者恢复既往肾功能；幸存者中仅22%（9/40）出现新肾脏后遗症（2～4期CKD），其中2例进展为终末期CKD（1例无既往CKD，另1例治疗前为2期CKD）；仍建议密切临床和实验室监测及长期专科肾脏随访。局限性包括单中心，患者特征、治疗方案和机构实践差异使结果外推需谨慎；数据收集和分析存在固有偏倚；AKI病例数相对较少可能限制统计效能并可能未能检出单因素分析中的其他关联；但本研究为迄今提供CAR-T后AKI综合分析的最大患者数研究。研究结论翻译：CAR-T治疗后AKI在本队列中相对常见；其重度形式增加死亡率；与既往CKD显著相关；ACEI或ARBs及肾毒性药物累积为促进因素；由于与CRS密切相关，有效预防和及时管理对减轻肾毒性至关重要；未来研究应阐明潜在病理生理机制并识别AKI预测因素，包括潜在生物标志物。
