《Journal of Clinical Medicine》：Comparing Erythropoietin, Darbepoetin and No Erythropoiesis-Stimulating Agent Treatment in Preventing Anemia of Prematurity: A Multi-Center Retrospective Study
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目的：比较两种不同促红细胞生成素类药物（ESAs）与不治疗对输血次数和血细胞比容（Hct）水平的影响。方法：一项回顾性研究。Kaplan医学中心提供了接受ESA治疗的婴儿数据，比较了按方案在2018年前使用的促红细胞生成素（EPO）和自2018年起使用的达贝泊
目的：比较两种不同促红细胞生成素类药物（ESAs）与不治疗对输血次数和血细胞比容（Hct）水平的影响。方法：一项回顾性研究。Kaplan医学中心提供了接受ESA治疗的婴儿数据，比较了按方案在2018年前使用的促红细胞生成素（EPO）和自2018年起使用的达贝泊汀（DPO）。Meir医学中心的数据构成对照组。ESA治疗数据从计算机前瞻性数据库中提取。比较了出生时、14日龄、1月龄和出院前的Hct水平，以及住院期间的输血次数。连续变量采用均数±标准差或中位数±四分位距表示，分类变量采用频数表表示。结果：共纳入248例2016年至2021年间出生、体重低于1250克且存活超过两周的早产儿。EPO组与DPO组在输血次数或Hct值方面未发现显著差异。对照组在14日龄后接受了更多次输血（0.8±1.5 vs. 0.5±1.2，p=0.02）。在接受治疗组中，1月龄时（29.9±4.2 vs. 37.9±5.3，p<0.01）和出院时（29.7±3.8 vs. 34.1±4.6，p<0.01）观察到更高的Hct值。结论：ESA治疗与更高的血细胞比容水平相关，且EPO与DPO在疗效上未发现显著差异。
研究背景与问题
早产儿贫血（AOP）是极低出生体重（VLBW）婴儿，尤其是出生体重低于1000克的超低出生体重（ELBW）婴儿常见的严重并发症。足月儿出生后血细胞比容（Hct）会生理性下降，但通常无症状。然而，早产儿的Hct下降更快更显著，常伴有心动过速、呼吸急促、体重增长缓慢等临床症状，需要输血干预。导致AOP的生理原因包括：母体向胎儿的铁转运减少（主要在孕晚期发生）、胎儿红细胞寿命短、促红细胞生成素（EPO）水平升高幅度小以及对贫血的骨髓激活反应弱于成人，此外还有住院期间频繁抽血等因素。传统的唯一有效治疗是输血，但输血存在感染风险，并与输血后48小时内坏死性小肠结肠炎的发生有关。因此，迫切需要更优的治疗策略。既往研究表明，使用促红素类药物（ESAs）如EPO和长效的达贝泊汀（DPO）可刺激红系生成，但临床应用仍存争议，部分新生儿重症监护室（NICU）并不常规使用。本研究旨在比较Kaplan医学中心NICU在不同时期使用的两种ESA（EPO和DPO）对输血需求和Hct水平的影响，并通过与不使用ESA的Meir医学中心NICU数据对比，评估ESA治疗相对于不治疗的效果。
研究方法与技术路线
这是一项回顾性队列研究。数据来源于计算机前瞻性数据库，纳入了2016年至2021年间出生于两家医疗中心、出生体重低于1250克且存活超过两周的248例早产儿。Kaplan医学中心提供ESA治疗组数据：2018年前按方案使用EPO（剂量为250单位/公斤，每周三次，从14日龄开始），2018年后改用DPO（剂量为10微克/公斤，每周一次）。Meir医学中心的NICU不使用ESA，其输血阈值与Kaplan医学中心相似，因此作为对照组。主要比较指标为住院期间输血次数及出生、14天、1个月和出院时的Hct水平。统计分析采用Shapiro-Wilk检验进行正态性检验，连续变量组间比较使用Mann-Whitney检验，分类变量使用Pearson卡方检验，显著性水平设为p<0.05。
研究结果
1. 研究对象特征
共纳入248例婴儿：EPO组52例，DPO组42例，未治疗组154例。三组在胎龄、性别和出生体重方面无差异。在临床风险指数（CRIB II）和新生儿急性生理学评分围产期延伸（SNAPPE II）方面，治疗组与未治疗组无差异。但EPO组的SNAPPE II评分高于DPO组（35.6 vs. 26.6，p=0.03），提示EPO组婴儿初始临床状况可能更差，但两组在有创或无创通气需求上无差异，不支持这一假设。
2. 对输血需求的影响
EPO组与DPO组在整个住院期间及14日龄前（治疗开始前）的输血次数无显著差异。治疗组（EPO+DPO合并）与未治疗组相比，在14日龄后的输血次数存在统计学差异：治疗组平均输血0.5±1.2次，未治疗组为0.8±1.5次（p=0.02）。但研究者认为此差异可能缺乏临床意义，因为两组的输血阈值非常接近。
3. 对血细胞比容（Hct）水平的影响
EPO组与DPO组在各时间点的Hct水平无显著差异，仅在14日龄（治疗开始前）DPO组Hct较低（37±6.6 vs. 44±7.4，p<0.001）。治疗组与未治疗组相比，在1月龄（37.9±5.3 vs. 29.9±4.2，p<0.001）和出院时（34.1±4.6 vs. 29.7±3.8，p<0.001）均观察到显著更高的Hct水平。尽管两组在出生时和14日龄已有Hct差异，但随着治疗进行，这种差距进一步扩大，表明ESA治疗有助于提升Hct水平。
4. 并发症与不良事件
在视网膜病变（ROP）和坏死性小肠结肠炎（NEC）等已知ESA副作用方面，治疗组与未治疗组无统计学差异。同样，脑室内出血（IVH）和呼吸窘迫综合征（RDS）的发生率也无差异。但支气管肺发育不良（BPD）的发生率在治疗组更高（69.6% vs. 57%，p=0.05）。研究者指出，由于样本量较小，难以可靠检测这些副作用的差异，BPD的这一发现需谨慎解读，并需要更大规模的研究验证。
讨论与结论
讨论部分指出，本研究的核心局限在于治疗组与未治疗组在出生时和14日龄即存在Hct水平的基线差异。尽管反映出生后前两天临床严重程度的CRIB II和SNAPPE II评分两组相同，但不能排除两组在出生时临床严重程度上的潜在差异。此外，未治疗组因中心方案不同而较晚开始补铁，也可能影响1月龄时的Hct差异。尽管如此，从1月龄到出院时两组Hct差距的持续扩大，仍提示ESA治疗不仅可能减少输血，还能有效提升Hct水平。其他局限性包括：Kaplan医学中心因附近新医院开业而导致的收治人数下降，以及治疗组与未治疗组来自不同医疗中心、不同日历周期带来的混杂因素。研究结论为：从14日龄开始的ESA治疗与住院期间及出院时更高的Hct水平相关，并可能减少治疗开始后所需的输血次数。EPO与DPO在疗效上未发现显著差异。未来目标是细化患者选择标准，仅对Hct低于预设值的特定群体进行治疗。后续随访研究需评估生长和发育参数，以确定更高的Hct水平是否对生长发育有益，从而强化NICU中使用ESA治疗的必要性。
