《Journal of Clinical Medicine》：Dynamic Changes in Apolipoproteins During Anthracycline Therapy: An Exploratory Study of Potential Biomarkers of Cardiotoxicity in Breast Cancer Patients
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背景/目的：癌症治疗相关心功能不全（CTRCD）是蒽环类药物化疗的一种具有临床重要性的并发症，早期识别风险增加的患者仍具挑战性。参与脂质代谢和炎症通路的载脂蛋白可能反映抗肿瘤治疗诱导的心血管改变。该研究旨在评估蒽环类药物治疗期间所选载脂蛋白和C反应蛋白（CRP
背景/目的：癌症治疗相关心功能不全（CTRCD）是蒽环类药物化疗的一种具有临床重要性的并发症，早期识别风险增加的患者仍具挑战性。参与脂质代谢和炎症通路的载脂蛋白可能反映抗肿瘤治疗诱导的心血管改变。该研究旨在评估蒽环类药物治疗期间所选载脂蛋白和C反应蛋白（CRP）的变化，并评估其与乳腺癌患者发生CTRCD的关联。方法：这项前瞻性研究纳入了波兰华沙Maria Sklodowska-Curie国家肿瘤研究所接受蒽环类药物化疗的54例乳腺癌患者。在基线时、化疗完成后以及治疗后约6个月，使用xMAP多重免疫分析法测定血浆载脂蛋白A1、A2、B、C1、C3、D、E、H、J以及CRP浓度。同时评估了包括高敏心肌肌钙蛋白T（hs-cTnT）和NT-proBNP在内的心脏生物标志物。CTRCD根据标准临床和超声心动图标准诊断。结果：蒽环类药物治疗显著影响载脂蛋白谱，随访期间载脂蛋白A1、A2、B、C1、E、H和J浓度降低，而载脂蛋白C3（ApoC3）、D和CRP浓度升高（均p < 0.001）。发生CTRCD的患者所选载脂蛋白浓度较高，尤其是载脂蛋白C3、E（ApoE）和A2。从基线至6个月ApoC3浓度的变化对CTRCD显示出最强的预测效能（AUC = 0.875；95% CI：0.735–1.000；p < 0.001）。截断值≥31.50 mg/dL时敏感性为83.3%，特异性为87.5%。结论：载脂蛋白浓度的变化，尤其是蒽环类药物治疗期间ApoC3的升高，可能与CTRCD的发生相关。化疗后评估ApoC3和ApoE可为识别心脏功能障碍风险较高的乳腺癌患者提供额外信息。
蒽环类药物（如多柔比星、表柔比星）是乳腺癌系统性治疗的重要组成，但其抗肿瘤活性并非仅限于恶性细胞，可导致癌症治疗相关心功能不全（cancer therapy-related cardiac dysfunction, CTRCD）。CTRCD表现为左心室射血分数（left ventricular ejection fraction, LVEF）下降和/或心力衰竭症状，其机制涉及活性氧生成、氧化应激、线粒体功能障碍、钙稳态紊乱及炎症通路激活。目前监测主要依赖超声心动图和心肌肌钙蛋白、利钠肽等标志物，但这些方法在早期识别亚临床心肌损伤方面存在局限。载脂蛋白（apolipoprotein, Apo）参与脂质代谢和炎症反应，可能反映抗肿瘤治疗所致心血管改变；然而，同时评估炎症标志物和详细载脂蛋白谱与CTRCD关系的研究有限。为此，研究人员开展了一项前瞻性探索研究，评估蒽环类药物治疗期间多种载脂蛋白和C反应蛋白（C-reactive protein, CRP）的动态变化及其与乳腺癌患者CTRCD发生的关联。
研究纳入来自波兰华沙Maria Sklodowska-Curie国家肿瘤研究所的54例乳腺癌患者（luminal B型41例，三阴性型13例），接受以多柔比星为基础的化疗。在治疗前（I）、化疗结束后（II）及结束后约6个月（III）采集血样，测定9种载脂蛋白、CRP及心脏生物标志物。CTRCD依据2022 ESC心脏病学指南标准诊断。结果显示，蒽环类治疗引起载脂蛋白谱显著改变，其中ApoC3从基线到6个月的变化对CTRCD具有最强预测价值（AUC=0.875）。这一发现提示，动态监测ApoC3或有助于更早识别心毒性高风险患者，为当前基于影像和传统标志物的监测策略提供补充。
关键技术方法：研究队列来源同上，共54例。血清载脂蛋白（ApoA1、A2、B、C1、C3、D、E、H、J）和CRP采用xMAP多重微球免疫分析系统（Bio-Plex 200）测定；高敏心肌肌钙蛋白T（high-sensitivity cardiac troponin T, hs-cTnT）和NT-proBNP采用电化学发光免疫分析（cobas pro e 801）测定；CTRCD定义依据2022 ESC指南（LVEF较基线下降≥10个百分点且低于50%，和/或整体纵向应变（global longitudinal strain, GLS）相对降低>15%）；统计学方法包括Friedman检验、Mann-Whitney U检验、Spearman相关分析、ROC曲线和多元logistic回归。
3.1 他汀治疗与血清载脂蛋白浓度的关系
为评估他汀治疗的潜在混杂效应，研究人员比较了服用与否两组患者的基线载脂蛋白水平。结果发现，未接受他汀治疗者基线载脂蛋白B（ApoB）浓度和ApoB/ApoA1比值显著高于接受他汀治疗者，提示他汀使用可能影响载脂蛋白相关分析。
3.2 各研究时间点生物标志物浓度的变化
采用Friedman检验分析三个时间点变化，显示所有检测的载脂蛋白和CRP均存在显著时间差异（均p<0.001）。事后成对比较表明，主要差异出现在基线与6个月随访之间以及治疗结束与6个月随访之间，而基线至治疗结束阶段变化不显著。其中ApoA1、A2、B、C1、E、H、J在6个月时较前明显降低，而ApoC3、ApoD和CRP显著升高。
3.3 有无心脏毒性患者间生物标志物浓度比较
在治疗结束后即刻，发生CTRCD者ApoC3浓度更高、ApoE浓度更低；6个月随访时，发生CTRCD者ApoA1、A2、C3、D、E和H浓度均显著高于未发生者。ApoC3在CTRCD组的动态增幅（ΔC3 III–I）显著更大，提示其变化模式与心毒性相关。
3.4 ROC曲线分析
ROC分析显示，基线至6个月ApoC3变化（ΔC3 III–I）的AUC为0.875，最佳截断值≥31.50 mg/dL时敏感性83.3%、特异性87.5%；6个月时ApoC3浓度（C3 III）的AUC为0.833；6个月时ApoE浓度（E III）的AUC为0.826；治疗结束时ApoC3浓度（C3 II）的AUC为0.668。这些指标均显示不同程度的区分CTRCD的能力。
3.5 载脂蛋白及CRP浓度与心肌损伤标志物的相关性
Spearman相关分析显示，治疗结束后ApoD浓度与NT-proBNP浓度呈正相关，CRP浓度与NT-proBNP浓度亦呈正相关；其余载脂蛋白与hs-cTnT和NT-proBNP未发现显著相关。
3.6 多种生物标志物对心毒性风险的logistic回归分析
多元logistic回归模型未发现与CTRCD独立相关的生物标志物，研究人员认为这很可能源于样本量有限导致统计效能不足。
讨论部分指出，蒽环类药物治疗可引起持续的载脂蛋白谱改变，且这种改变并非均匀一致，提示不同载脂蛋白参与不同病理生理过程。ApoC3是目前已知的甘油三酯代谢关键调控因子，可通过抑制脂蛋白脂酶活性、激活内皮细胞、上调黏附分子和NF-κB通路发挥促炎作用，可能解释其与CTRCD的关联。ApoE具有抗炎、调节内皮功能和参与组织修复等作用，其在CTRCD患者中升高可能反映心肌损伤后的内源性保护反应。ApoD具有抗氧化和细胞保护特性，其与NT-proBNP的正相关可能反映心肌应激后的适应性反应；CRP与NT-proBNP的正相关则支持慢性炎症参与蒽环类相关心肌损伤。研究人员也强调，本研究为探索性、样本量较小，未进行多重比较校正，ROC截断值需在更大独立队列中验证；多变量分析未达显著可能受统计效能限制。
研究结论翻译如下：治疗期间载脂蛋白C3浓度的升高可能对心毒性的发生具有潜在预后价值，而标准化疗结束后6个月时检测载脂蛋白C3和载脂蛋白E浓度，或可区分已诊断CTRCD的乳腺癌患者与无此并发症的患者。
