《Archives of Biochemistry and Biophysics》：Circ_FAM210A regulates the malignant biological behaviour of NSCLC through the miR-670-5p/SYNE3/apoptotic pathway axis
编辑推荐：
•circ_FAM210A在非小细胞肺癌（NSCLC）中表达下调；其过表达可抑制增殖、迁移和侵袭，并促进凋亡。•circ_FAM210A吸附miR-670-5p，解除对SYNE3的抑制，激活内源性凋亡通路。•敲低miR-670-5p或过表达circ_FAM210A均可抑制NS
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circ_FAM210A在非小细胞肺癌（NSCLC）中表达下调；其过表达可抑制增殖、迁移和侵袭，并促进凋亡。
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circ_FAM210A吸附miR-670-5p，解除对SYNE3的抑制，激活内源性凋亡通路。
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敲低miR-670-5p或过表达circ_FAM210A均可抑制NSCLC恶性表型，两者均通过同一通路发挥作用。
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体内异种移植实验证实，circ_FAM210A过表达可显著减小肿瘤体积和重量，显示出治疗潜力。
引言
肺癌的发病率和死亡率仍然居高不下，对全球健康造成沉重负担[1]、[2]。2022年，全球报告的肺癌新发病例超过240万例，死亡病例超过180万例，进一步加剧了这一负担。预测表明，到2035年全球肺癌患者数量将进一步增加[3]、[4]。非小细胞肺癌（NSCLC）是最常见的肺癌组织学类型[5]。在过去几十年中，早期NSCLC的外科治疗有了相当大的进步，手术联合放疗和化疗的多模态治疗显著改善了患者预后。然而，复发和转移仍是难以避免的挑战[6]、[7]。分子靶向治疗和免疫治疗的引入显著提高了临床疗效，进一步改善了NSCLC患者的预后[8]。由于早期NSCLC发病隐匿且缺乏有效的分子诊断生物标志物，患者往往在中期或晚期才得到诊断，严重降低了5年生存率。目前，调节NSCLC进展的机制涉及多个相互作用的因子，其中许多尚未完全阐明。因此，进一步研究NSCLC的潜在分子机制，并寻找有效的生物标志物和治疗靶点至关重要。
环状RNA是一类独特的非编码RNA。与线性RNA分子相比，环状RNA更加稳定，不易被RNA水解，这有助于维持其生物功能[9]。由于其高稳定性和特异性，环状RNA是癌症诊断和治疗疗效监测的理想分子生物标志物。环状RNA的调控机制复杂多样。它们可以结合到靶基因的转录位点，形成RNA-DNA杂交体，导致转录暂停或终止，从而上调靶基因转录本。它们还可以与蛋白质相互作用，调节肿瘤细胞的恶性表型[10]、[11]、[12]、[13]、[14]。环状RNA最明确的作用之一是作为下游靶miRNA的分子海绵，通过抑制miRNA活性来影响基因表达。一个环状RNA可以携带多个miRNA结合位点，使其能够通过多种竞争性内源RNA（ceRNA）机制调节恶性肿瘤的发展[15]。许多既往研究表明，环状RNA与多种癌症密切相关，并通过多条途径调节肿瘤发病机制，显示出其在肿瘤分子治疗中的潜力[16]、[17]。例如，源自DCAF6基因第三个外显子并通过第四个外显子形成的hsa_circ_0009109，在胃癌细胞和组织中表达失调。hsa_circ_0009109下调通过调控miR-544a-3p/bcl-2轴促进自噬体积累[18]。另一项研究中，卵巢癌组织样本的高通量测序结合RT-qPCR分析发现，hsa_circ_0008285在卵巢癌细胞和组织中表达显著上调。hsa_circ_0008285高表达水平与卵巢癌不良病理特征显著相关，提示hsa_circ_0008285可作为卵巢癌的诊断和分子生物标志物[19]。Jian等人报道，circFAM210A——一种由FAM210A基因第三个外显子回环剪接产生的环状RNA（CircBase ID：hsa_circ_0003979）——可被HBx（乙型肝炎病毒蛋白x）沉默。circFAM210A在肝细胞癌（HCC）患者中表达下调，并与癌变呈负相关。此外，circFAM210A抑制HCC细胞的生长和侵袭能力。这些发现表明，circFAM210A在HBx诱导的肝细胞癌变中发挥关键作用，并验证了其作为乙型肝炎病毒相关肝细胞癌防治潜在调控靶点的价值[20]。尽管circ_FAM210A已在肝细胞癌中进行了研究，但其在NSCLC中的分子机制仍不清楚。因此，本研究探讨了circ_FAM210A如何通过ceRNA网络调节NSCLC的恶性进展。
近年来，竞争性内源RNA调控网络已被证实对肿瘤进展发挥关键作用。为进一步探索circ_FAM210A在NSCLC中发挥抑癌功能的分子机制，我们利用生物信息学数据库（StarBase）预测了circ_FAM210A的潜在相互作用miRNA。预测结果显示，miR-670-5p与circ_FAM210A存在潜在结合位点。miRNA是另一类能够靶向并结合下游蛋白编码基因、抑制其表达从而影响肿瘤生长和转移的RNA分子[21]、[22]、[23]。研究表明，miR-670-5p在多种恶性肿瘤中表达上调，表明其具有促癌作用[24]。miR-670-5p是一种可通过调控多个下游靶基因来调节肿瘤细胞增殖、迁移和凋亡等过程的miRNA分子。在肝癌研究中，miR-670-5p靶向并结合PROX1的3′-UTR，调控其转录水平并促进肝癌发展。PROX1是一种转录因子，其过表达显著抑制细胞转移能力[25]。值得注意的是，miR-670-5p已被证明在多种恶性肿瘤中具有促癌功能，但其在NSCLC中的作用及其与circ_FAM210A的关系仍有待探索。因此，我们假设circ_FAM210A可能作为miR-670-5p的分子海绵，从而调节下游凋亡相关信号通路，并促进NSCLC的恶性进展。为验证这一假设，我们分析了miR-670-5p的表达谱及其与circ_FAM210A的潜在调控关系。
本研究显示，circ_FAM210A与miR-670-5p结合并减少miR-670-5p的生物合成，促进SYNE3转录。此外，我们证明circ_FAM210A过表达可能通过miR-670-5p/SYNE3轴调控凋亡信号通路，从而增强NSCLC细胞的抗癌能力。
章节片段
组织样本
2022年至2025年，从承德医学院附属医院手术患者中收集了90对NSCLC组织和正常组织配对样本。所有组织样本立即保存在液氮中。所有参与本研究临床样本提供的患者均签署了知情同意书。所有实验均按照承德医学院的伦理要求执行。
circ_FAM210A表达和定位的鉴定
我们首先搜索circBase数据库以确定circ_FAM210A的基因结构，发现其源自18号染色体上的FAM210A基因（位置13681604–13682104），由第3外显子环化形成（图1A）。使用发散引物进行Sanger测序，所得产物序列与circ_FAM210A引物序列比对，确认了反向剪接位点的存在（图1B）。细胞样本经处理后
讨论
尽管许多研究已证实环状RNA在多种恶性肿瘤中发挥重要的调控作用[26]、[27]，但已鉴定的大多数环状RNA（如结直肠癌中的hsa_circ_0000467和肝细胞癌中的circACVR2A）主要作为癌基因驱动因子，促进细胞增殖[28]、[29]。与此形成鲜明对比的是，本研究揭示了circ_FAM210A在NSCLC中表达下调，揭示了一个此前被忽视的抑癌机制在该调控
结论
circ_FAM210A的上调可与miR-670-5p结合并将其吸附，减少miR-670-5p对SYNE3生物合成的抑制作用，促进SYNE3转录水平升高。这一机制可通过调节凋亡信号通路减少NSCLC细胞的恶性表型。这些结果可能为NSCLC患者的诊断标志物和治疗靶点提供新的视角。这些结果可能提供一种潜在的预后指标和治疗
CRediT作者贡献声明
曾志远： 撰写 – 初稿，软件，方法学，正式分析，数据整理。杨然： 软件，方法学，调查，数据整理。刘士全： 调查，软件，可视化。刘淑颖： 软件，方法学，调查。赵宝山： 撰写 – 审阅与编辑，监督，资源，调查，经费获取，正式分析。梁宗英： 撰写 – 审阅与编辑，监督，项目管理，经费获取，
伦理声明
已征得所有参与者或其法定代表人的书面知情同意，同意参与本研究并发表本文。已尊重参与者的隐私权。
本研究包含器官或组织捐献者。本研究包含人体生物材料，已获得捐献者或其近亲属或法定代表人的同意，同意将其用于本研究并发表本文。本研究中使用的样本并非来源于被处决者
伦理声明
本研究涉及的所有动物实验均按照ARRIVE规范执行，并获得了承德医学院伦理委员会的批准（CYFYLL2023427）。
资助
本研究由河北省医学科学研究项目（编号：20240905）资助。
曾志远|杨然|刘士全|刘淑颖|赵宝山|梁宗英
