《Archives of Biochemistry and Biophysics》：PLCB3 as a causal regulator linking ferroptosis and immune remodeling in heart failure with preserved ejection fraction
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•整合遗传学分析鉴定出PLCB3作为与HFpEF相关的候选基因。•高脂饮食（HFD）和L-NAME减少心脏PLCB3的表达in vivo。•PLCB3缺乏促进铁死亡相关的心肌细胞损伤。•Ferrostatin-1挽救PLCB3缺乏引起的心肌细胞损伤。引言射血分数保留的心力衰竭
• 整合遗传学分析鉴定出PLCB3作为与HFpEF相关的候选基因。
• 高脂饮食（HFD）和L-NAME减少心脏PLCB3的表达in vivo 。
• PLCB3缺乏促进铁死亡相关的心肌细胞损伤。
• Ferrostatin-1挽救PLCB3缺乏引起的心肌细胞损伤。
引言 射血分数保留的心力衰竭（HFpEF）约占所有心力衰竭病例的一半，且代表着全球日益增长的疾病负担。该病的特征为舒张功能障碍、全身性炎症和代谢异常[1]。尽管其患病率高，但由于对其分子驱动因素的认识不完整以及病理生理学的显著异质性，有效的治疗策略仍然有限。
越来越多的证据表明，HFpEF本质上是一种由衰老和共病驱动的心代谢和炎症综合征[2]、[3]。慢性低度炎症和内皮功能障碍在疾病进展中发挥核心作用，导致心肌松弛受损和心室僵硬度增加[4]。值得注意的是，近期的研究强调，非凋亡形式的调节性细胞死亡，尤其是铁死亡，通过促进脂质过氧化和氧化还原失衡而参与心脏功能障碍[5]。尽管铁死亡的药理学抑制在实验模型中已显示出心肌保护作用，但在HFpEF中触发铁死亡的上游调节机制仍缺乏明确界定[6]、[7]、[8]。这代表了一个亟待填补的关键空白。
与此同时，人类遗传学的进步为鉴定复杂疾病的因果分子驱动因素提供了前所未有的机会。将全基因组关联研究（GWAS）与表达数量性状位点（eQTL）数据相结合的整合方法，以及孟德尔随机化（MR）、共定位和基于汇总数据的MR（SMR）等因果推断方法，使得能够优先筛选具有潜在功能相关性的候选基因，从简单的关联走向因果性[9]、[10]、[11]。
在本研究中，我们旨在通过一个整合多组学框架，鉴定将代谢炎症与HFpEF中的铁死亡联系起来的关键上游调节因子。通过将转录组谱分析与顺式eQTL数据相结合并应用严格的因果推断分析，我们鉴定出磷脂酶C beta 3（PLCB3）为一个此前未被认识到的与HFpEF风险相关的基因。PLCB3是磷脂酶Cβ家族的成员[12]。其主要功能是催化磷脂酰肌醇4,5-二磷酸（PIP2 ）转化为肌醇1,4,5-三磷酸（IP3 ）和二酰甘油（DAG）[13]，从而调节细胞内钙信号和下游细胞反应。重要的是，我们证明PLCB3作为HFpEF中铁死亡和免疫重塑的关键上游调节因子发挥作用。体外和体内功能实验揭示，PLCB3的抑制促进铁死亡性细胞死亡，并与免疫细胞浸润的改变相关，包括B细胞、CD4+ 初始T细胞和自然杀伤（NK）细胞。这些发现揭示了PLCB3此前未被认识到的作用，为HFpEF的发病机制提供了新的机制性见解，并将PLCB3确定为潜在的治疗靶点。
章节摘要 数据来源 我们利用OneK1K数据集中的单细胞顺式eQTL数据来定义免疫细胞特异性基因表达的工具位点[14]。该研究分析了来自982名供体的14种免疫亚群中共127万个外周血单个核细胞。OneK1K数据集的详细信息可在官方网站获取（
https://onek1k.org/ ）。HFpEF的GWAS数据来自退伍军人事务部百万退伍军人计划，并从GWAS Catalog检索获得。
整合多组学分析鉴定PLCB3为HFpEF的候选因果基因 通过对HFpEF表达谱数据进行差异表达分析，我们共鉴定出1364个差异表达基因（DEGs），其中89个上调基因和1275个下调基因（图1A、B和表S3）。为了进一步探索这些差异表达基因背后的遗传调控机制，我们整合了来自eQTLGen数据库的顺式eQTL数据，并成功鉴定出其中1125个基因的相关遗传信息（图1C）。
为了优先筛选
讨论 在本研究中，我们采用了整合多组学遗传学框架，包括共定位分析、MR和SMR，系统地鉴定HFpEF的因果基因。通过整合遗传证据与功能验证，我们鉴定出PLCB3作为一个此前未被认识到的HFpEF因果调节因子，并提示其下调可能通过激活铁死亡和调节心脏免疫微环境促进疾病进展。
HFpEF日益
CRediT作者贡献声明 Huiling Zhu： 初稿撰写，方法论，调查研究，资金获取，概念构思。Chaofan Qin： 初稿撰写，方法论，调查研究，概念构思。Jiejie Yang： 调查研究，方法论。Suxin Luo： 审稿与编辑，监督指导。Yongzheng Guo： 审稿与编辑，监督指导，资金获取，概念构思。
伦理声明 本研究按照ARRIVE（动物研究：体内实验报告）指南进行。本研究已获重庆医科大学动物护理委员会批准。
伦理审批与参与同意 所有动物实验设计均已获重庆医科大学动物护理委员会批准。
资助 本工作由国家自然科学基金委员会 资助（编号：82470241，82470449），重庆市联合科学与技术项目 （编号：2025GDRC006），重庆市青年创新人才项目 （CSTB2025YITP-QCRCX0083），重庆市教委重庆博士后项目 （编号：KJQN202300480），以及重庆医科大学 第一附属医院博士后创新项目（编号：CYYY-BSYJSCXXM-202306）。
致谢 作者感谢所有提供公开数据的联盟，这些数据在本研究的数据来源部分中有所引用。本研究基于eQTLGen联盟、IEU Open GWAS项目、GWAS Catalog联盟、OneK1K数据集和BioStudies数据库提供的统计数据。我们感谢所有研究人员和联盟为我们提供宝贵的汇总数据。Deepseek仅用于语言
Huiling Zhu|Chaofan Qin|Jiejie Yang|Suxin Luo|Yongzheng Guo
