非糖尿病人群中的糖尿病家族史与生物学年龄加速：潜在的代谢、肌肉相关及炎症解释因素

《Archives of Gerontology and Geriatrics》：Family History of Diabetes and Biological Age Acceleration in a Non-Diabetic Population: Potential Metabolic, Muscle-Related, and Inflammatory Explanatory Factors

　　

摘要

背景

糖尿病家族史（FHD）是糖尿病风险的已确立标志物。然而，在非糖尿病患者中，生物年龄加速是否因家族史状态而异尚不明确。本研究检验了这一关联并探讨了潜在的解释因素。

方法

本横断面研究纳入了来自英国生物样本库（UKB）和国家卫生与营养调查（NHANES）的非糖尿病参与者。生物年龄加速的计算方式为Klemera–Doubal方法年龄（KDMAge）或表型年龄（PhenoAge）减去 chronological age（时序年龄）。多变量回归后进行了基因组和探索性转录组分析。这些分析的结果与既往文献共同指导了探索性间接关联分析和限制性立方样条分析中指标的选择。

结果

在235,580名UKB和10,960名NHANES参与者中，FHD与UKB中更大的KDMAge加速（β = 0.858，P < 0.001）和NHANES中更大的KDMAge加速（β = 0.548，P = 0.049）相关，并与UKB中更大的PhenoAge加速（β = 0.177，P < 0.001）和NHANES中更大的PhenoAge加速（β = 0.262，P = 0.004）相关。富集分析提示了潜在相关的代谢、肌肉骨骼和炎症因素。探索性分析得出，UKB中涉及瘦体质量指数（ASM/BMI）的KDMAge和PhenoAge加速的估计统计间接关联比例分别为15.50%和22.17%，NHANES中分别为6.53%和6.22%。对应的，UKB中TyG指数的比例分别为35.53%和28.93%，NHANES中IBI的比例分别为28.61%和41.90%。限制性立方样条分析显示了两队列各自特有的非线性模式。

结论

在非糖尿病个体中，FHD与更大的生物年龄加速相关。然而，需要纵向研究以确立时间关系并确定这些发现的潜在临床意义。

引言

糖尿病影响全球超过5.89亿人（Talifu和Magliano），然而在这一巨大负担背后，存在一个更为庞大但相对研究不足的高危人群：具有糖尿病家族史（FHD）的非糖尿病患者。FHD不仅预示了未来发展为糖尿病的升高风险，还反映了遗传易感性、共同生活环境和长期行为暴露的综合影响（The InterAct C, 2013）。既往研究表明，即使血糖水平保持在正常范围内，这些个体也常表现出代谢紊乱和炎症失调（Ruotsalainen等、Kriketos等）。此外，他们的健康风险还扩展至糖尿病本身之外，与无FHD者相比，心血管疾病和癌症的风险显著升高（Shim等、Ma等）。这种跨越系统的功能障碍超越了单一病理诊断，支持了FHD可能与系统性衰老相关变化相关联的假说。

为了更好地捕捉这种系统性和多器官健康负担，生物年龄提供了比单独时序年龄更为全面的个体生理状态和衰老过程的测量指标（Moqri等）。近年来，基于临床和生化标志物衍生的生物年龄评估方法越来越多地应用于人群研究，其中Klemera–Doubal方法年龄（KDMAge）和表型年龄（PhenoAge）是最广泛使用的（Zurbuchen等）。这些指标还可以量化生物年龄加速，即生物年龄与时序年龄之间的差异，从而识别出可能承担更高健康风险但在时序年龄上相似的个体（Kwon等）。既往研究已证明，KDMAge和PhenoAge均在多样化的人群队列中得到验证，并显示出对多种不良健康结局的良好预测能力，包括疾病、功能损伤和全因死亡率（Talifu等，2025）。因此，生物年龄加速可能为具有FHD的非糖尿病个体的早期系统性衰老相关变化提供一个有用的测量指标。

虽然FHD是一个不可改变的风险因素，但可改变因素是否可能在部分程度上解释FHD相关的生物年龄加速尚不清楚。从生物学角度来看，肌肉骨骼状态、代谢失衡和炎症异常可能在这一过程中发挥重要作用（Bao等，2023）。作为葡萄糖摄取和能量代谢的关键器官，骨骼肌的退化不仅破坏了代谢稳态，还与衰老过程密切相关（DeFronzo等）。此外，骨骼异常也会影响葡萄糖代谢（Cipriani等）。同时，代谢异常和失调的炎症可能通过涉及葡萄糖利用受损、慢性低度炎症、氧化应激和细胞衰老的机制与生物年龄加速相关（Amorim等，2022）。然而，这些因素是否能帮助解释FHD与生物年龄加速之间的关联仍不清楚，因为系统性的人群证据仍然缺乏。

因此，本研究旨在利用NHANES和英国生物样本库的数据，检验非糖尿病个体中FHD与KDMAge加速和PhenoAge加速之间的关联。随后，我们使用基因组和探索性转录组分析来识别潜在相关的生物学通路。在这些分子发现和现有文献的指导下，我们选择了代表性的代谢、肌肉骨骼、炎症、骨骼相关和行为指标进行探索性间接关联分析，随后使用限制性立方样条分析来表征所选指标的剂量-反应关系。通过这一分析序列，我们旨在刻画FHD与生物年龄加速之间的关联，并为未来研究产生假说。

章节片段

研究设计与数据来源

本横断面研究使用了两个大规模队列的数据：英国生物样本库（UKB）和国家卫生与营养调查（NHANES）。UKB作为主要队列，NHANES用于外部复制验证。对于UKB队列，2006年至2010年间最初入组了502,216名参与者，本分析纳入了40至69岁的非妊娠成人（Sudlow等，2015）。在排除糖尿病患者以及缺失FHD、生物年龄或协变量数据的个体后，共纳入235,580名参与者

基线特征

UKB参与者的基线特征见表1。在235,580名参与者中，47,418名（20.1%）报告了FHD。与无FHD者相比，有FHD的参与者年龄更小，但KDMAge加速和PhenoAge加速更大，且女性参与者和BMI ≥ 25的个体比例更高（均P < 0.001）。

NHANES参与者的基线特征见附表1。在10,960名参与者中，4,919名（44.9%）具有

讨论

在两个独立的队列——UKB和NHANES中，FHD持续与非糖尿病个体的更大KDMAge和PhenoAge加速相关，提示具有FHD的个体即使在未诊断出糖尿病的情况下也可能表现出加速生物衰老的迹象。这种跨队列的一致性具有启发性，因为UKB是来自英国的志愿性队列，而NHANES使用基于概率的抽样来代表美国非机构化

结论

总之，在非糖尿病个体中，FHD与生物年龄加速独立相关。探索性分析识别了涉及代谢、肌肉相关和炎症因素的统计间接关联，但这些发现并未确立因果中介作用。需要进行前瞻性研究以确立FHD、所检查的解释因素和生物衰老之间的时间关系，并确定其潜在的临床意义。

资助

本研究由中国国家自然科学基金（82470860，授予冯宇）、姑苏人才计划（编号(2024)107，授予冯宇）和苏州市科技计划项目（SZM2024016，授予冯宇）资助。

伦理批准与参与同意

UKB研究获得了英格兰和威尔士国家健康与社会护理信息治理委员会、苏格兰社区健康指数咨询小组以及西北多中心研究伦理委员会的批准。NHANES获得了国家卫生统计中心机构审查委员会的批准。从参与者处获得了书面知情同意书。

出版同意

不适用。

数据与材料的可获得性

本研究使用英国生物样本库资源进行，申请编号80532；英国生物样本库

CRediT作者贡献声明

朱荣城： 撰写—原稿，软件，方法论，形式化分析，数据整理，概念化。吴沁怡： 撰写—审阅与编辑，可视化，验证，数据整理。杨佳伟： 撰写—审阅与编辑，验证。林军： 撰写—审阅与编辑，验证。刘乐： 撰写—审阅与编辑，概念化。沈雨千： 撰写—审阅与编辑，概念化。胡吉： 撰写—审阅与编辑，方法论，概念化。卢燕： 撰写—

朱荣城|吴沁怡|杨佳伟|林军|刘乐|沈雨千|胡吉|卢燕|冯宇

苏州大学附属第二医院内分泌科，江苏苏州215004，中国