变应负荷-内在能力表型与中国中老年人群不良衰老结局

《Archives of Gerontology and Geriatrics》：Allostatic load-intrinsic capacity phenotypes and adverse ageing outcomes in middle-aged and older Chinese adults

　　

## 摘要

### 背景

稳态负荷（AL）反映多系统生理失调，而内在能力（IC）反映功能储备。本研究考察AL与IC的交叉分类是否能识别出与不良衰老结局相关的不同风险表型。

### 方法

在11,190名符合基本条件的参与者中，8,695名具有充足的AL和IC信息用于非死亡结局分析，全因死亡率分析则基于8,973名的基线风险集。AL由11项生物标志物计算得出；IC作为基于替代指标的五领域按比例折算的0–9分评分。采用参与者层面稳健标准误的离散时间Logistic模型拟合2011–2018年人-时期数据。

### 结果

与非死亡结局中低AL+高IC参考表型相比，两种低IC表型均与更高的日常活动受限和住院几率相关。高AL+低IC表型在日常活动/工具性日常活动（ADL/IADL）受限（OR 1.87，95% CI 1.63–2.15）、ADL受限（OR 2.83，2.37–3.40）和住院（OR 1.74，1.52–1.99）的点估计值最大。在死亡率方面，高AL+低IC表型估计值最大（OR 2.30，1.74–3.04），高AL+高IC表型也与更高的死亡率相关（OR 1.84，1.38–2.46）。乘性交互未达统计学显著性。仅在ADL受限上观察到几率比尺度上的正相加交互（RERI 0.414，95% CI 0.012–0.804）。

### 结论

AL-IC联合分类识别出了不同的、结局特异的风险表型。低IC是功能受限和住院更一致的风险维度；死亡率则与高AL表型相关。本研究的增量预测性能和临床效用未予评估。

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## 1. 引言

内在能力（IC）是世界卫生组织健康老龄化框架中的核心构念，指个体可获得的复合身体和心理能力（Beard等，2016年）。IC通常在运动、感觉功能、活力、心理能力和认知五个维度上进行操作化（Stolz等，2022年）。较低的IC和IC下降轨迹与功能衰退、骨折、心血管事件和死亡率相关（Guo等，2025年；Yuan等，2026年；Zhang等，2024年）。纵向研究进一步支持了多领域IC测量作为功能储备和老龄化轨迹指标的价值（Beard等，2022年；Sánchez-Sánchez等，2024年）。

稳态负荷（AL）提供了互补的生物学视角。它反映了重复或慢性应激暴露所产生的累积生理负担，通常整合心血管、代谢、炎症、肥胖等多个生物系统（Seeman等，2001年）。通过整合心血管、代谢、炎症和肥胖系统的生物标志物，AL旨在反映多系统生理失调，而非单一器官系统的疾病状态。先前的人群队列研究将较高的AL与心血管疾病、认知衰退、功能障碍、共病和全因死亡率联系起来（Crimmins等，2003年；Seeman等，2001年）。在中国健康与退休纵向研究（CHARLS）中，较高的AL也前瞻性关联了中老年中国人群的功能受限和共病（Zhao等，2024年）。

尽管AL和IC均刻画了与衰老相关的脆弱性，但二者并非可以互换。AL捕捉的是多系统生理失调（Rodriquez等，2019年），而IC则综合了身体、心理和认知领域。先前的横断面研究曾提出AL可能是IC的一种生物学基质（Gutiérrez-Robledo等，2019年）；然而本研究并未假定AL到IC的单向路径。相反，我们将AL和IC概念化为部分相关但不等价的维度，它们可能因共享的社会、行为和健康相关决定因素而共同变化。其交叉分类旨在识别生物-功能的一致性和不一致性表型，而非检验中介、时间进程或层级因果路径。

使用CHARLS数据的先前《Age and Ageing》研究显示，社会、共病和功能表型与新发功能受限相关（Guo等，2021年；Zhou等，2022年），但关于AL和IC联合分类的前瞻性证据仍然有限。目前尚不清楚交叉分类是否能识别出在单独考虑AL或IC时无法充分区分的风险表型，以及高AL和低IC是否偏离乘性或相加期望值。

本研究的主要目的是确定基线AL和IC的交叉分类是否能前瞻性识别出与中老年中国人群首次报告的ADL/IADL受限、ADL受限、IADL受限、住院和全因死亡率相关的不同衰老风险表型。我们还考察了高AL和低IC是否偏离乘性和相加期望值。

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## 2. 方法

### 2.1 研究人群

数据来自中国健康与退休纵向研究（CHARLS），这是中国中老年人群的一个全国代表性纵向队列（Zhao等，2014b）。CHARLS采用多阶段分层概率抽样设计，覆盖28个省份的150个县区。基线数据于2011年收集，随访调查分别在2013年、2015年和2018年进行。本研究获得了北京大学生物医学伦理委员会批准（IRB00001052-11015），所有参与者均提供了书面知情同意。

基线纳入条件要求年龄至少45岁。基线报告有癌症诊断的参与者被排除。基线癌症状态缺失本身并不导致排除。对于非死亡结局，参与者还要求至少完成一次随访访谈。在11,190名符合基本条件的参与者中，1,895人的可用AL生物标志物少于6项，因此未分配AL评分。在剩余9,295名具有有效AL信息的参与者中，另有600人的完全观察到的IC领域少于3个，因此未分配按比例折算的IC评分。最终联合有效分析样本为8,695名参与者。对于全因死亡率，风险集则基于所有具有有效AL和IC信息的基线符合者构建（N=8,973），不要求完成随访访谈；这避免了排除在首次计划随访前已死亡的参与者。对于功能受限结局（ADL/IADL、ADL和IADL受限），结局特异的风险集通过排除基线已有相应受限的参与者来定义；纳入标准要求基线受限状态明确记录为无，因此基线受限信息缺失的参与者不纳入该结局的风险集（1名基线IADL信息缺失的参与者被排除，因此IADL风险集为7,317名）。住院率和死亡率未施加基线功能受限排除标准。它们各自的源队列在施加结局特异观察和完整协变量要求前分别包含8,695名和8,973名参与者。模型特异样本量在相应表格中报告。

### 2.2 稳态负荷评估

借鉴既有的AL框架（Rodriquez等，2019年；Seeman等，2001年）和CHARLS中可用的生物标志物，AL使用代表心血管、代谢、炎症和肥胖系统的11项生物标志物进行操作化。心血管标志物包括收缩压、舒张压和静息脉搏；代谢标志物包括空腹血糖、糖化血红蛋白（HbA1c）、总胆固醇、高密度脂蛋白（HDL）胆固醇和甘油三酯；炎症标志物为高敏C反应蛋白（hsCRP）；肥胖标志物为体重指数（BMI）和腰围。静息脉搏作为心血管标志物予以保留，这在先前AL人群研究中已被使用；其并非旨在作为长期应激暴露的特异性指标。

每项生物标志物根据预设临床阈值或基于队列的百分位切点分类为高风险。具体高风险定义、可用测量值的参与人数和高风险患病率见表S1。基于队列的百分位切点在AL有效队列中对非缺失值进行计算。缺失的生物标志物值未编码为正常，用药也未覆盖基于测量生物标志物值的风险分类。被CHARLS协调BMI类别变量标记为无效或具有生物学上不合理值（0或>100 kg/m2）的BMI值被视为缺失而非Winsor化处理。hsCRP由首都医科大学佑安临床检验中心采用免疫浊度法测定。报告的组内和组间变异系数分别为<1.3%和<5.7%（Zhao等，2014a）。对于AL评分，hsCRP浓度≥3.0 mg/L被分类为高风险，如表S1所述，该阈值参考了CDC/AHA声明（Pearson等，2003年）。

为考虑生物标志物的部分可用情况，AL评分采用可用标志物比例法计算：

$$AL = \frac{\text{高风险标志物数量}}{\text{可用标志物数量}} \times 11$$

所得评分的理论范围为0–11，且不一定是整数值。有效AL评分要求至少6项生物标志物可用；少于6项可用标志物的参与者未分配AL评分。中位AL评分（2.00）取自用于主要分析的联合有效样本；同一固定阈值应用于基线死亡率队列，而非重新推导结局特异中位数。评分≥2.00被分类为高AL，<2.00为低AL。主要评分对每项可用高风险标志物赋予等权重；等权重并不表示这些标志物具有相同的临床或预后重要性。由于同一生物系统内的标志物相互相关且各系统的标志物数量不同，心血管-代谢标志物可能对评分贡献了更大权重。领域平衡分析检验了跨系统权重分配的敏感性；该分析无法消除系统内相关性或恢复缺失的神经内分泌测量值。

敏感性分析评估了连续AL、固定经验四分位类别和线性趋势、排除肥胖标志物的九项生物标志物z评分指数、四系统领域平衡评分、更严格的标志物可用性阈值，以及排除BMI和腰围的AL评分。

### 2.3 内在能力评估

IC作为基于替代指标的多领域评分进行操作化，包括运动、感觉相关替代指标、活力、心理能力和认知（López-Ortiz等，2022年）。分数越高表示内在能力越强。

运动领域结合了握力和自报1公里步行困难条目，后者反映的是自报困难而非实测步行速度。自评健康作为感觉相关替代指标，因为本分析未使用直接的视力和听力测量值。该指标未被解释为感觉能力的直接评估。活力采用自报椅子起身条目评估，反映的是从椅子上起身的能力而非完成起坐试验所花费的时间；应答评分为无困难=1，有困难=0，缺失应答保留为缺失。IC不包含体力活动。心理能力使用10项中心流行病学研究抑郁量表（CES-D-10）连续评分，计算为 2×(30 - CES-D-10)/30。认知采用即时词语回忆和7次减法连续减去7进行评估。

某一多维领域被视为观察到的条件是其所有必要组分均可用。对于至少三个领域完全观察到的参与者，IC按比例折算至0–9分，计算方法为观察到的领域评分之和除以这些观察领域最大可能评分之和，再乘以9。中位IC评分（5.83）取自同一联合有效参考样本；同一固定阈值应用于基线死亡率队列，而非重新推导结局特异中位数。评分≥中位数被分类为高IC。详细评分见表S2。

参与者被交叉分类为四种互斥的基线表型：低AL+高IC、高AL+高IC、低AL+低IC和高AL+低IC。低AL+高IC代表有利表型，作为参考类别。

### 2.4 结局与协变量

主要结局为首次报告的ADL/IADL受限，定义为在日常生活活动或工具性日常生活活动中首次报告至少一项受限的随访调查。次要结局包括首次报告的ADL受限、首次报告的IADL受限、随访前12个月首次报告的住院以及全因死亡率。住院定义为每次随访访谈前12个月内自报的过夜住院（协调变量rXhosp1y），反映的是调查问卷的回忆窗口而非自上次访谈以来的完整间隔。死亡率通过家庭成员报告和退出访谈信息确认。

首次报告的功能受限是指在随访中新报告的受限，不一定表示持续性残疾。对于≥2项敏感性分析，结局为首次报告至少两项相应受限的随访调查。基线已有至少两项相应受限的参与者被排除，而恰好有一项基线受限的参与者仍然符合纳入条件，因为他们尚未满足替代结局定义。

持续性受限定义为相应受限在连续两个随访波次中均被报告。

首次出现功能限制是在其最后观测波次的参与者，或在持久性可评估之前死亡或失访的参与者，被归类为持久性不确定，并从持续结果分析中排除。协变量事先选定。模型1校正了年龄和性别。模型2额外校正了教育、居住地、婚姻状况和家户财富四分位数。模型3进一步校正了当前吸烟、当前饮酒、睡眠质量和体力活动。用于构建AL或IC的变量不在主模型中额外校正，以避免过度校正（Gruenewald等人，2009年）。

2.5. 统计分析

由于结局是在调查波次而非确切事件日期上评估的，因此采用离散时间事件史分析（Singer & Willett，2003年）。为2011–2013年、2013–2015年和2015–2018年三个区间构建了人-期数据。对于非致命结局，参与者在风险期间每个区间贡献一条记录，在首次事件后或观测随访结束后停止贡献记录。一位错过了中间访谈但在后续波次被观测到的参与者在后续波次重新进入风险集；结局信息缺失的区间不贡献记录。对于全因死亡，死亡被视为事件，并根据访谈状态（rXiwstat；代码5和6表示死亡）确定；若参与者在某波次的存活状态未知（rXiwstat=9），则在已知其状态的最后波次处删失，并为后续区间不贡献记录。对于无法分配到单个调查区间的已确认死亡，我们进行了两项确定性事件时间分配敏感性分析。设L为参与者确认存活于的最后波次，D为确认死亡的首个波次。区间编号为1–3，在最早分配分析中，死亡被分配到区间L，在最晚分配分析中被分配到区间D?1。使用相同的模型3协变量。在主分析中，这些死亡不计为事件，但之前的合格记录得以保留。

离散时间逻辑模型使用广义估计方程拟合于人-期数据，采用二项家族、logit连接函数和独立工作相关。参与者ID为聚类单元，参与者水平稳健三明治标准误用于处理重复的人-期记录。所有模型均纳入随访期指示变量。模型1–3在由完整的模型3协变量信息定义的相同结局特异性分析样本中拟合。模型1校正年龄和性别；模型2额外校正教育、居住地、婚姻状况和家户财富四分位数；模型3额外校正当前吸烟、当前饮酒、睡眠质量和体力活动。低AL+高IC表型为参照类别。

乘性交互作用通过四类别表型模型估计为exp(β11?β10?β01)，其中β10、β01和β11分别代表高AL+高IC、低AL+低IC和高AL+低IC。该线性对比的标准误使用delta方法和拟合GEE模型的参与者水平稳健方差-协方差矩阵计算。

比值比尺度上的加性交互作用使用交互作用归因的相对超额风险（RERI）、交互作用归因比例（AP）和协同指数（S）进行评估，基于全精度模型3表型比值比计算。点估计值来自原始分析样本。95%置信区间通过参与者水平的有放回bootstrap重抽样估计，每个抽样参与者保留其所有人-期记录：每个非致命结局5000次重抽样，全因死亡1000次。对于死亡率，一项补充不确定性分析使用由拟合的模型3系数及其参与者水平稳健方差-协方差矩阵定义的多变量正态分布进行5000次抽样。这些抽样用于估计置信区间，而点估计值仍为原始分析样本中的值。详情见附表S3。

模型标准化的7年累积概率分别对每个结局使用其对应的模型3分析样本进行估计。对于每位参与者，在保留其观测协变量值的同时，分别在四种AL–IC表型下预测区间特异性概率。累积概率在每位参与者内部跨三个随访区间计算，然后对所有四种表型在相同的目标样本上取平均。对于全因死亡，标准化样本包含7906名参与者。风险差（以百分点表示）和风险比相对于低AL+高IC计算，同时估计了风险差交互作用对比。对于每个结局分别，95%置信区间由拟合的模型3系数向量及其参与者水平稳健方差-协方差矩阵定义的多变量正态分布的5000次抽样获得。在每次抽样中，四种表型概率、风险差、风险比和风险差交互作用对比均联合计算。置信限为所得分布的2.5和97.5百分位数。点估计值由拟合系数计算得出。直接线性对比比较了高AL+低IC与低AL+低IC。作为持续时间校正的敏感性分析，使用相同的结局特异性协变量、随访期指示变量、GEE独立设定和参与者水平稳健三明治标准误，并辅以区间持续时间对数作为偏移量，拟合了互补log-log模型。对于首次报告的功能限制和全因死亡，指数化的表型系数和乘性交互比在全组时间比例风险框架内进行解读（附表S8，面板B1和B2）。对于功能限制，结局为首次观测到的报告，而非确切日期的发病或永久性残疾。住院单独作为报告结局的连接函数设定进行分析（附表S8，面板B3）；其指数化系数和连接尺度交互比不作为完全确定的首次住院的风险比进行解读。≥2项结局使用相同的人-期GEE框架；持续性结局在参与者水平分析，每位合格参与者一条记录。额外的敏感性分析考察了AL和IC的替代操作化定义、年龄限制样本和额外协变量校正。双侧P值<0.05被视为具有统计学显著性。

3. 结果

3.1. 样本特征

主要分析样本包含8695名参与者。四种表型的分布如下：低AL+高IC，2043例（23.5%）；高AL+高IC，2344例（27.0%）；低AL+低IC，1808例（20.8%）；高AL+低IC，2500例（28.8%）。平均年龄在这些组别中从56.2岁增加到61.5岁，男性比例从58.4%降至33.4%（表1；图1）。全因死亡风险集，额外包括首次随访访谈前死亡的参与者，共包含8973名参与者，表型分布如下：低AL+高IC，2076例（23.1%）；高AL+高IC，2415例（26.9%）；低AL+低IC，1861例（20.7%）；高AL+低IC，2621例（29.2%）。在非致命分析样本中，平均完成随访访谈次数为2.73次（SD 0.57），从2011年基线到参与者接受访谈的最后波次的平均随访时间为6.48年（SD 1.32）（中位数7.0年；附表S11）。

表1. 按AL-IC表型分组的基线特征（N = 8695）

变量 | 低AL+高IC（N=2043） | 高AL+高IC（N=2344） | 低AL+低IC（N=1808） | 高AL+低IC（N=2500） | P值
--- | --- | --- | --- | --- | ---
年龄，岁 | 56.2 (8.2) | 57.2 (8.5) | 59.8 (9.3) | 61.5 (9.5) | <0.001
性别，n (%) | | | | | <0.001
男性 | 1193 (58.4) | 1260 (53.8) | 799 (44.2) | 835 (33.4) |
女性 | 850 (41.6) | 1084 (46.2) | 1009 (55.8) | 1665 (66.6) |
教育 | | | | | <0.001
小学以下 | 609 (29.8) | 730 (31.1) | 986 (54.5) | 1489 (59.6) |
中学 | 1050 (51.4) | 1199 (51.2) | 707 (39.1) | 860 (34.4) |
中学以上 | 384 (18.8) | 415 (17.7) | 115 (6.4) | 151 (6.0) |
居住地，n (%) | | | | | <0.001
城市 | 472 (23.1) | 636 (27.1) | 247 (13.7) | 420 (16.8) |
农村 | 1570 (76.9) | 1708 (72.9) | 1560 (86.3) | 2078 (83.2) |
缺失 | 1 (0.0) | 0 (0.0) | 1 (0.1) | 2 (0.1) |
婚姻状况，n (%) | | | | | <0.001
已婚 | 1823 (89.2) | 2056 (87.7) | 1514 (83.7) | 1959 (78.4) |
其他 | 220 (10.8) | 288 (12.3) | 294 (16.3) | 541 (21.6) |
家户财富四分位数，n (%) | | | | | <0.001
Q1（最低） | 373 (20.1) | 452 (21.4) | 585 (36.1) | 810 (36.5) |
Q2 | 429 (23.2) | 475 (22.5) | 448 (27.7) | 560 (25.2) |
Q3 | 473 (25.5) | 517 (24.5) | 311 (19.2) | 449 (20.2) |
Q4（最高） | 578 (31.2) | 670 (31.7) | 275 (17.0) | 399 (18.0) |
缺失 | 190 (9.3) | 230 (9.8) | 189 (10.5) | 282 (11.3) |
BMI，kg/m2 | 22.4 (2.6) | 25.0 (4.1) | 22.1 (2.8) | 24.4 (4.7) | <0.001
腰围，cm | 81.0 (10.6) | 88.0 (13.6) | 79.7 (11.4) | 87.7 (13.1) | <0.001
当前吸烟，n (%) | | | | | <0.001
是 | 918 (44.9) | 1017 (43.4) | 695 (38.4) | 849 (34.0) |
当前饮酒，n (%) | | | | | <0.001
是 | 859 (42.0) | 952 (40.6) | 714 (39.5) | 833 (33.3) |
睡眠质量，n (%) | | | | | <0.001
良好 | 1634 (80.0) | 1844 (78.7) | 992 (54.9) | 1305 (52.2) |
差 | 409 (20.0) | 500 (21.3) | 816 (45.1) | 1195 (47.8) |
体力活动，n (%) | | | | | <0.001
是 | 631 (30.9) | 670 (28.6) | 547 (30.3) | 579 (23.2) |
AL评分 | 0.57 (0.58) | 3.40 (1.47) | 0.65 (0.61) | 3.52 (1.56) | <0.001
IC评分 | 7.02 (0.79) | 7.01 (0.78) | 4.31 (1.22) | 4.12 (1.31) | <0.001
运动功能 | 1.90 (0.30) | 1.90 (0.30) | 1.41 (0.65) | 1.24 (0.71) | <0.001
感觉相关代理 | 0.85 (0.44) | 0.82 (0.45) | 0.39 (0.36) | 0.35 (0.36) | <0.001
活力 | 0.95 (0.21) | 0.94 (0.24) | 0.53 (0.50) | 0.49 (0.50) | <0.001
心理 | 1.65 (0.28) | 1.66 (0.27) | 1.24 (0.43) | 1.25 (0.43) | <0.001
认知 | 1.45 (0.55) | 1.44 (0.55) | 0.68 (0.60) | 0.66 (0.61) | <0.001
高血压，n (%) | | | | | <0.001
是 | 250 (12.2) | 739 (31.5) | 354 (19.6) | 989 (39.6) |
糖尿病，n (%) | | | | | <0.001
是 | 31 (1.5) | 209 (8.9) | 58 (3.2) | 276 (11.0) |
心脏病，n (%) | | | | | <0.001
是 | 134 (6.6) | 265 (11.3) | 243 (13.4) | 490 (19.6) |
卒中，n (%) | | | | | <0.001
是 | 20 (1.0) | 43 (1.8) | 57 (3.2) | 101 (4.0) |
慢性肺病，n (%) | | | | | <0.001
是 | 122 (6.0) | 147 (6.3) | 207 (11.4) | 317 (12.7) |
肝病，n (%) | | | | | 0.003
是 | 55 (2.7) | 56 (2.4) | 75 (4.1) | 99 (4.0) |
关节炎，n (%) | | | | | <0.001
是 | 430 (21.0) | 556 (23.7) | 684 (37.8) | 1028 (41.1) |
胃病，n (%) | | | | | <0.001
是 | 378 (18.5) | 349 (14.9) | 494 (27.3) | 587 (23.5) |
血脂异常，n (%) | | | | | <0.001
是 | 102 (5.0) | 300 (12.8) | 136 (7.5) | 390 (15.6) |
BMI高风险（≥28或<18.5），n (%) | | | | | <0.001
是 | 66 (3.8) | 582 (26.8) | 81 (5.6) | 686 (29.9) |
否 | 1657 (96.2) | 1586 (73.2) | 1362 (94.4) | 1610 (70.1) |
缺失 | 320 (15.7) | 176 (7.5) | 365 (20.2) | 204 (8.2) |
基线ADL限制，n (%) | | | | | <0.001
是 | 27 (1.3) | 50 (2.1) | 259 (14.3) | 413 (16.5) |
否 | 2016 (98.7) | 2294 (97.9) | 1549 (85.7) | 2087 (83.5) |
基线IADL限制，n (%) | | | | | <0.001
是 | 99 (4.8) | 155 (6.6) | 434 (24.0) | 689 (27.6) |
否 | 1944 (95.2) | 2189 (93.4) | 1374 (76.0) | 1810 (72.4) |
缺失 | 0 (0.0) | 0 (0.0) | 0 (0.0) | 1 (0.0) |
可用AL成分数，均值（SD） | 10.2 (1.8) | 10.6 (1.3) | 10.0 (2.0) | 10.6 (1.3) | <0.001

注释：连续变量以均值（SD）表示，分类变量以n (%)表示。对于存在缺失数据的变量，观测类别的百分比以非缺失分母计算，而缺失百分比使用完整的表型特异性分母。P值使用非缺失观测值计算。IC领域均值在具有相应领域观测数据的参与者中计算，因此不一定汇总为按比例分摊的IC总分。AL，生物应激负担；IC，内在能力。

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图1. 研究流程与AL-IC表型框架。面板A展示了非致命结局样本（N = 8695）和基线死亡率队列（N = 8973）的独立推导；基线功能限制排除仅适用于相应的功能结局，而住院和死亡率分别来自其各自的有效联合队列（8695和8973）。面板B展示了非致命AL–IC参照样本（N = 8695）中的表型频率，与表1一致。AL，生物应激负担；IC，内在能力；ADL，日常生活活动；IADL，工具性日常生活活动。

低IC表型中的参与者年龄更大，更多为女性，更可能居住在农村地区，且教育和家户财富水平较低。高AL表型的BMI、腰围、高血压、糖尿病和血脂异常水平较高。正如交叉分类预期所示，低IC表型中的IC总分和领域评分较低。

3.2. 表型与结局的关联

表2展示了三个依次校正模型中的关联，均在相同的结局特异性分析样本中拟合。在完全校正的模型3中，与低AL+高IC相比，两种低IC表型均与ADL/IADL限制、ADL限制、IADL限制和住院的较高比值相关。高AL+低IC表型在ADL/IADL限制（OR 1.87，95% CI 1.63–2.15）、ADL限制（OR 2.83，2.37–3.40）和住院（OR 1.74，1.52–1.99）方面具有最大的点估计值。

表2. AL-IC表型与不良结局在依次校正模型中的关联。

表型 | 模型1 | 模型2 | 模型3
--- | --- | --- | ---
| OR (95% CI) | P值 | OR (95% CI) | P值 | OR (95% CI) | P值
首次报告ADL/IADL限制（参与者=6381；人-期数=14,979；事件数=2340）
低AL+高IC | (参照) | 1.00 | - | 1.00 | - | 1.00 | -
高AL+高IC | 1.11 (0.97–1.27) | 0.124 | 1.16 (1.01–1.32) | 0.039 | 1.15 (1.01–1.32) | 0.041
低AL+低IC | 2.24 (1.94–2.57) | <0.001 | 1.83 (1.59–2.12) | <0.001 | 1.78 (1.54–2.06) | <0.001
高AL+低IC | 2.32 (2.03–2.66) | <0.001 | 1.93 (1.68–2.22) | <0.001 | 1.87 (1.63–2.15) | <0.001
首次报告ADL限制（参与者=7141；人-期数=18,294；事件数=1478）
低AL+高IC | (参照) | 1.00 | - | 1.00 | - | 1.00 | -
高AL+高IC | 1.30 (1.08–1.58) | 0.007 | 1.33 (1.10–1.60) | 0.004 | 1.32 (1.09–1.60) | 0.004
低AL+低IC | 2.49 (2.07–2.99) | <0.001 | 2.22 (1.84–2.68) | <0.001 | 2.10 (1.74–2.54) | <0.001
高AL+低IC | 3.35 (2.81–4.00) | <0.001 | 3.03 (2.54–3.62) | <0.001 | 2.83 (2.37–3.40) | <0.001
首次报告IADL限制（参与者=6587；人-期数=15,867；事件数=2026）
低AL+高IC | (参照) | 1.00 | - | 1.00 | - | 1.00 | -
高AL+高IC | 1.05 (0.90–1.22) | 0.546 | 1.09 (0.94–1.27) | 0.260 | 1.09 (0.94–1.27) | 0.265
低AL+低IC | 2.21 (1.90–2.56) | <0.001 | 1.77 (1.52–2.06) | <0.001 | 1.70 (1.46–1.98) | <0.001
高AL+低IC | 2.10 (1.82–2.42) | <0.001 | 1.70 (1.46–1.97) | <0.001 | 1.63 (1.40–1.89) | <0.001
住院（参与者=7803；人-期数=19,031；事件数=2434）
低AL+高IC | (参照) | 1.00 | - | 1.00 | - | 1.00 | -
高AL+高IC | 1.37 (1.21–1.56) | <0.001 | 1.36 (1.20–1.55) | <0.001 | 1.36 (1.20–1.55) | <0.001
低AL+低IC | 1.37 (1.19–1.57) | <0.001 | 1.41 (1.23–1.62) | <0.001 | 1.34 (1.16–1.54) | <0.001
高AL+低IC | 1.80 (1.58–2.05) | <0.001 | 1.84 (1.61–2.09) | <0.001 | 1.74 (1.52–1.99) | <0.001
全因死亡（参与者=7906；人-期数=22,586；事件数=635）
低AL+高IC | (参照) | 1.00 | - | 1.00 | - | 1.00 | -
高AL+高IC | 1.80 (1.35–2.40) | <0.001 | 1.86 (1.40–2.48) | <0.001 | 1.84 (1.38–2.46) | <0.001
低AL+低IC | 1.40 (1.04–1.89) | 0.028 | 1.30 (0.96–1.76) | 0.095 | 1.28 (0.94–1.74) | 0.118
高AL+低IC | 2.64 (2.01–3.46) | <0.001 | 2.43 (1.85–3.20) | <0.001 | 2.30 (1.74–3.04) | <0.001

注释：模型1校正年龄和性别。模型2额外校正教育、居住地、婚姻状况和家户财富四分位数。模型3额外校正吸烟、饮酒、睡眠质量和体力活动。模型1–3在由模型3协变量定义的相同完整病例样本中拟合。比值比、95%置信区间和P值使用广义估计方程估计，采用二项家族、logit连接函数、独立工作相关和参与者水平稳健三明治标准误。低AL+高IC表型为参照组。

对于IADL限制，低AL+低IC的估计值（OR 1.70，95% CI 1.46–1.98）略高于高AL+低IC（OR 1.63，1.40–1.89）。对于全因死亡，高AL+低IC与较高的比值相关（OR 2.30，1.74–3.04），高AL+高IC也与死亡相关（OR 1.84，1.38–2.46），而低AL+低IC的估计值未达到统计学显著性（OR 1.28，0.94–1.74）。高AL+高IC与ADL/IADL限制、ADL限制、住院和全因死亡相关，但与IADL限制无关。

在低IC层内，高AL+低IC相比低AL+低IC在ADL限制（OR 1.35，95% CI 1.17–1.55）、住院（OR 1.30，1.15–1.47）和全因死亡（OR 1.80，1.43–2.26）方面具有更高的比值，但在ADL/IADL限制或IADL限制方面则不然。完全校正的估计值如图2所示。

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图2. AL-IC表型与首次报告的功能限制、住院和全因死亡的完全校正关联。

优势比（OR）及95%置信区间（CI）基于模型3的离散时间逻辑广义估计方程（GEE）模型估计，采用独立性工作相关矩阵及参与者层面的稳健三明治标准误。低AL + 高IC表型为参照组。AL，稳态负荷；IC，内在能力；ADL，日常生活活动；IADL，工具性日常生活活动。

3.3 交互分析

高AL与低IC之间的乘法交互对任何结局均未达到统计学显著性。交互OR范围为0.88至1.02，且所有95%置信区间均包含1（附表S3，面板A）。对于全因死亡率，乘法交互OR为0.978（95% CI 0.68–1.41；P = 0.903）。仅在ADL受限方面观察到在OR尺度上存在正向加法交互的证据。RERI（相对过剩风险比）为0.414（95% CI 0.012–0.804），AP（归因比例）为0.146（95% CI 0.004–0.274），协同指数为1.291（95% CI 1.006–1.741）。对于其余结局，RERI和AP的置信区间包含零，协同指数的置信区间包含1（附表S3，面板B）。对于全因死亡率，基于校正的基线风险集，RERI为0.182，AP为0.079，协同指数为1.162（点估计来自原始分析样本）。参与者层面的Bootstrap重抽样（1000次重抽样）给出的95% CI分别为：RERI ?0.443至0.676，AP ?0.175至0.291，协同指数0.765至2.183；基于稳健系数分布的5000次参数Bootstrap抽样给出的CI分别为?0.417至0.693、?0.170至0.296和0.766至2.245。RERI和AP的置信区间包含零，协同指数的置信区间包含1。

3.4 绝对风险

观察到的首次事件比例及模型标准化的7年风险见附表S4。对于ADL受限，调整后风险分别为：低AL + 高IC组11.2%，高AL + 高IC组14.3%，低AL + 低IC组21.1%，高AL + 低IC组26.6%。对应的风险差交互对比为2.4个百分点（95% CI ?0.9至5.7）。对于全因死亡率，模型标准化的7年概率在低AL + 高IC、高AL + 高IC、低AL + 低IC和高AL + 低IC组中分别为5.31%、9.05%、6.60%和10.90%。对应的风险差交互对比为0.55个百分点（95% CI ?1.81至2.90）。

3.5 敏感性分析

大多数替代AL和IC定义保留了与ADL受限和住院的正向关联。连续型AL与ADL/IADL受限、ADL受限和住院相关，但与IADL受限无关；在校正的基线死亡率队列中，连续型AL与全因死亡率呈正向关联（OR 1.35，95% CI 1.25–1.46，每1个标准差增加），且九项生物标志物z评分AL亦与死亡率呈正向关联（OR 1.34，95% CI 1.23–1.46）。在时长校正的互补对数-对数（complementary log-log）模型及仅纳入前两个随访区间的分析中，高AL表型与死亡率的关联仍然偏高（高AL + 低IC vs 低AL + 高IC：OR 2.64，95% CI 1.71–4.09，在仅纳入前两个随访区间的分析中）。等权重域IC评分减弱了部分估计值，而OR域评分改变了死亡率表型和交互估计。功能学结果在≥2项目定义、持续性定义以及时长校正的互补对数-对数模型中大致相似。这些发现表明结果具有方法学敏感性，而非统一的稳健性。

4 讨论

在这项针对中国中老年人群的前瞻性队列研究中，AL-IC交叉分类识别出了结局特异性的关联模式。相对于低AL + 高IC，两种低IC表型均与功能受限和住院相关。高AL + 低IC在ADL/IADL受限、ADL受限、住院和死亡率方面具有最大的点估计值；低AL + 低IC在IADL受限方面的估计值略大。在低IC层内，高AL与ADL受限、住院和死亡率的较高优势比相关，但ADL/IADL和IADL受限的对比未达到统计学显著性。没有任何单一表型在所有结局中均具有最大估计值。

AL和IC描述的是老化过程中相关但不等价的不同方面：前者指多系统生理失调，后者指身体、心理和认知资源（Cesari等，2018；Karlamangla等，2002）。低AL + 低IC参与者的功能学关联提示，即使AL低于研究中位数，脆弱性仍可能存在。这一发现补充了以往将AL与功能衰退相联系（Karlamangla等，2002）、低或下降的IC与不良结局相联系（Gonzalez-Bautista等，2023；Stolz等，2022；Zhang等，2024）以及将心理社会因素和多病共存特征与CHARLS中功能受限相联系（Guo等，2021；Zhou等，2022）的报道。因此，联合评估可能提供更广泛的功能脆弱性描述，尽管其增量预测价值未在此研究中评估。

低IC层内ADL和住院的更强关联可能反映了生理调节和身体能力对基本日常活动和急性健康恶化均有影响的综合作用。这些是可能的解释，而非本研究证实的机制。相反，高AL + 高IC表型表明异常生物标志物特征不一定与低能力并存。功能保持、选择性生存以及参与基线调查的能力是该不一致现象的替代解释。同步测量的AL和IC无法区分这些因素，也无法确定该表型代表更早的疾病阶段、过渡状态还是IC提供的保护作用。

交互分析结果需谨慎解读。乘法交互未达到统计学显著性。在OR尺度上正向加法交互仅限于ADL受限，且置信限接近无效值；相应的标准化风险差交互较小，其区间包含零。由于结局为常见事件，OR衍生的RERI不应被解释为人群绝对超额风险或直接生物学协同作用的证据（Andersson等，2005；Knol & Vanderweele，2012）。

死亡率的模式与功能受限不同。相对于低AL + 高IC，两种高AL表型均与较高的死亡率优势比相关，而低AL + 低IC的估计值未达统计学显著性。在低IC层内的直接比较也表明高AL与较高的死亡率优势比相关。以往研究已探讨了中国老年人AL与死亡率的关系（Zhang等，2021）；本分析将基线IC与之联合描述。但并未确立AL的因果贡献或IC保存的保护作用。

敏感性分析总体上支持了ADL和住院的发现，尽管关联随操作定义变化，尤其是等权重域IC评分。年龄限定及进一步校正分析中的死亡率估计值与主要估计值方向一致，最早期和最近期区间分配分析的结果也是如此。这些发现并未确立统一的稳健性。在推荐基于表型的筛查或干预之前，仍需进行验证和前瞻性评估（Chang等，2024；Cheong等，2022）。

本研究的优势包括：来自大型国家队列的数据、七年随访、分别评估ADL和IADL，以及在相对和绝对尺度上报告表型关联。分析还检验了替代暴露定义、结局定义和随访规格。

需要考虑多项测量局限。AL遗漏了经典指数中使用的神经内分泌标志物（Karlamangla等，2002）。相关的心代谢成分可能对等权重评分贡献过大，基于不同数量可用生物标志物的评分在精确度上可能存在差异，尽管进行了比例分配且设有六项标志物最低要求。二元生物标志物编码及AL和IC的中位数分割也丢失了信息，可能掩盖剂量-反应关系。IC为基于代理指标的测量：自评健康并非直接的感觉评估，椅子起立能力为自我报告而非计时测量。鉴于这些替代及IC测量的研究间异质性（George等，2021；Liang等，2023），不应将其等同于完整的WHO IC评估。

选择偏倚也可能影响外推性。约22%的合格参与者因AL或IC信息不足而被排除在非致命结局样本中（11,190减至8,695）。这些排除不同于通过存活至基线和参与调查产生的选择。要求有随访访谈额外排除了非致命分析中的早期死亡。单独的死亡率队列未施加该要求，但这并不能消除基线前的选择偏倚。排除已知基线癌症诊断的参与者进一步限制了在该人群中的适用性。

AL和IC为同步测量，因此无法评估其时间先后顺序及表型间的转变。亚临床疾病或早期功能衰退可能同时影响两项测量。不同输入变量并不能排除生物学共变，而剔除体脂指标或自评健康评估的是对定义的敏感性，而非证明偏倚不存在。需要重复测量才能考察轨迹变化，这与本研究探讨的基线关联不同（Beard等，2025；Gonzalez-Bautista等，2023）。不能排除饮食、社会支持、医疗服务利用及其他未测量因素的残余混杂。

结局判定进一步构成限制。首次报告的功能受限可能代表暂时性变化，且间隔约两年、两年和三年的调查波次无法确定精确的发病或恢复日期。更严格和持续的定义支持了主要功能学发现，但持续性仅在较小的、有选择的样本中评估。因此人时为近似值。自我报告的限制和住院还受报告及回忆偏倚影响。住院问题仅涵盖每次访谈前12个月；波次间更早的住院未被捕获。其标准化概率和链接函数估计值描述的是过去一年内住院的首次随访报告，而非完整判定的7年发病率或首次住院风险。

对于死亡率，生存状态未知的参与者在最后一个确认存活的波次处被删失。47例确认死亡无法归入单一区间，未计为主要分析事件，尽管保留了其前的合格记录。这种事件信息的丢失可能以不确定方向影响估计值。最早期和最近期区间分配分析产生的估计值相似（附表S8，面板D），但无法恢复确切死亡日期。报告延迟无法量化，且判定未与死亡登记独立验证，因此漏报死亡仍有可能。这些局限连同观察性设计，使因果推断无法得出。

5 结论

联合AL-IC分类识别出不同的、结局特异性的风险特征。低IC一致地区分功能受限和住院。死亡率与高AL表型相关：高AL + 高IC和高AL + 低IC相对于参照组均显示较高的死亡率优势比，而低AL + 低IC的估计值未达统计学显著性，且在低IC层内高AL与较高的死亡率优势比相关。联合分类的增量预测性能和临床效用未进行评估。乘法交互不显著，OR尺度上加法交互的证据仅限于ADL受限。这些发现支持AL和IC作为互补维度用于风险分层，同时强调需要透明的操作定义和谨慎的非因果解读。

伦理声明

伦理审批及参与知情同意：CHARLS经北京大学生物医学伦理委员会批准（IRB00001052–11015）。所有参与者均提供书面知情同意。

发表同意

不适用。

资助

本研究受中国上海市科学技术委员会计划资助（项目编号：24010701800）。

CRediT作者贡献声明

冯鑫莹：原稿撰写、方法论、形式化分析。
戴吉辰：原稿撰写、方法论、形式化分析。
陈峰：原稿撰写、方法论。
王卓英：监督指导。
王冰：监督指导、研究经费获取。
刘培峰：监督指导、研究经费获取。

冯鑫莹|戴吉辰|陈峰|王卓英|王冰|刘培峰
系统医学国家重点实验室，上海癌症研究所，仁济医院，上海交通大学医学院，上海，200032，中国