自身免疫性溶血性贫血患者合并非典型诺氏疟原虫感染的病例报告

《Tropical Medicine and Infectious Disease》：Atypical Plasmodium knowlesi Infection in a Patient with Autoimmune Haemolytic Anaemia Returning from Thailand: A Case Report

　　

摘要：输入性疟疾对无免疫力的旅行者而言仍是一种可能危及生命的感染性疾病，诺氏疟原虫（Plasmodium knowlesi）正日益被认为是东南亚地区获得性疟疾的病原体。本研究报告了一例不寻常病例：一名患有温抗体型自身免疫性溶血性贫血（AIHA）、长期接受低剂量泼尼松龙治疗的64岁男性患者，从泰国返回五天后出现高热、寒战、乏力、关节痛、肌痛和黄疸。最初的临床和实验室表现被解读为AIHA急性加重，并给予了高剂量皮质类固醇治疗。疟疾快速诊断试验（RDT）结果为阴性；然而，随后的血涂片显微镜检查发现了疟原虫属（Plasmodium spp.），聚合酶链反应（PCR）确诊为诺氏疟原虫（P. knowlesi）感染。抗疟治疗（蒿甲醚/苯芴醇）在症状出现八天后开始。随后两天内，寄生虫密度从4720个/μL降至1307个/μL和96个/μL；三天后，在整个厚血涂片中仅检测到两个寄生虫，同时伴有胆红素和乳酸脱氢酶水平下降以及血红蛋白升高。本病例强调，诺氏疟原虫疟疾的诊断可能因预先存在的溶血性疾病、阴性的RDT结果以及非典型的实验室发现而被掩盖。对于从东南亚返回的发热旅行者，即使初始疟疾筛查为阴性，也应进行确认性显微镜检查和分子检测。

研究背景与意义

输入性疟疾对来自非疫区的旅行者构成医疗急症，诊断和治疗延迟可能导致严重并发症，尤其是在缺乏自然获得性半免疫力的人群中。欧洲的大多数输入性疟疾病例源自撒哈拉以南非洲，而亚洲和南美洲获得的病例极为罕见。然而，人兽共患的诺氏疟原虫（Plasmodium knowlesi）正日益成为包括归国旅行者在内的东南亚地区人类疟疾的病因。诺氏疟原虫天然存在于猕猴宿主中，由森林相关的按蚊传播，这使得前往森林或林缘地区的旅行者面临暴露风险。与其他人类疟原虫不同，诺氏疟原虫具有24小时的红细胞内复制周期，这可能导致寄生虫密度迅速增加并进展为重症疾病。尽管如此，其临床表现通常是非特异性的，且在非复杂性感染中常见低寄生虫密度。

目前存在的问题主要包括：诺氏疟原虫疟疾的诊断极具挑战性。快速诊断试验（RDT）的假阴性结果在非恶性疟原虫疟疾中已被充分描述，尤其对于诺氏疟原虫。此外，显微镜检查可能误判诺氏疟原虫，因为其早期滋养体形态类似恶性疟原虫（P. falciparum），而晚期滋养体、裂殖体和配子体阶段则与三日疟原虫（P. malariae）高度相似。因此，需要进行分子检测以实现明确的物种鉴定。

研究人员报告了一例罕见的输入性诺氏疟原虫疟疾病例，患者是一名从泰国返回的、患有预先存在的温抗体型自身免疫性溶血性贫血（AIHA）的患者。该病例的特殊之处在于：诊断延迟长达八天、初始疟疾RDT结果为阴性、寄生虫密度低于既定的严重程度阈值、无血小板减少症，以及疟疾相关溶血与可能的预先存在的AIHA急性加重在临床和实验室特征上的重叠。该研究的临床价值在于揭示了这些诊断陷阱的汇聚，并强调了在特定患者群体中对诺氏疟原虫感染保持警惕的重要性。

主要关键技术方法

1. 1.
   疟疾快速诊断试验（RDT）：使用BinaxNOW?疟疾检测试剂盒（雅培诊断），该试剂盒靶向恶性疟原虫特异性富组氨酸蛋白II（HRP-2）和泛疟原虫抗原（醛缩酶）。
2. 2.
   血涂片显微镜检查：对厚血膜和薄血膜进行吉姆萨染色，用于检测和计数疟原虫，并根据标准参考值（8000个白细胞/μL）计算寄生虫密度。
3. 3.
   分子物种鉴定：使用商业化的实时聚合酶链反应（PCR）试剂盒RealStar^?疟疾筛查与分型PCR试剂盒1.0（altona Diagnostics GmbH，德国汉堡），用于定性和区分五种疟原虫DNA，包括诺氏疟原虫。
4. 4.
   鉴别诊断检测：进行了血培养（需氧和厌氧孵育五天）和常规呼吸道病毒PCR筛查（针对SARS-CoV-2、甲型和乙型流感、呼吸道合胞病毒），以排除其他感染源。

研究结果

2. 病例陈述

患者基本情况与旅行史：一名64岁德国男性，从泰国返回五天后出现发热、寒战等症状。他在为期一个月的旅程最后两周位于泰国南部安达曼海岸拉廊府的象岛，行程包括清迈和象岛森林区域的生态徒步旅行，未直接接触猕猴或其他动物，也无异常高的蚊子暴露。患者未服用抗疟化学预防药物。

既往病史与初始处理：患者于2024年诊断为温抗体型AIHA，长期口服泼尼松龙10mg每日一次维持稳定。症状出现一天后，患者自行将泼尼松龙增至50mg/日，怀疑发生溶血危象。症状出现五天后，血液科医生对其启动了静脉注射泼尼松龙脉冲治疗（100mg/日，连续三天），并输注了两个单位的浓缩红细胞。

诊断过程：症状出现六天后，患者就诊于急诊科。初始疟疾RDT（BinaxNOW?）结果为阴性。厚和薄血涂片显微镜检查显示红细胞内存在疟原虫形态，但无法可靠地进行物种鉴定。通过多重PCR检测，最终确认为诺氏疟原虫（P. knowlesi）感染。

实验室与临床特征：

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  寄生虫动力学：急诊科就诊时寄生虫密度为352个/μL（估计寄生率约0.018%）。入院时（抗疟治疗前）升至4720个/μL（估计寄生率约0.207%）。
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  血液学参数：入院时表现为溶血性贫血（Hb 7.6 g/dL），总胆红素升高（4.8 mg/dL），乳酸脱氢酶（LDH）升高（726 U/L）。存在全身性炎症迹象（白细胞增多12.6×10⁹/L，C反应蛋白57 mg/L）。值得注意的是，血小板计数正常（252×10⁹/L）。
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  重症评估：患者无意识障碍、呼吸窘迫、休克或出血迹象。血清肌酐、血糖和肝酶正常，无急性肾损伤、代谢性酸中毒、低血糖或肺水肿证据。

治疗与转归：启动了三天的蒿甲醚/苯芴醇疗程。皮质类固醇（泼尼松龙）继续使用并在出院后逐渐减量。治疗后寄生虫密度显著下降：从4720个/μL降至1307个/μL，再降至96个/μL。住院第四天，整个厚血涂片中仅检测到两个寄生虫。伴随胆红素和LDH水平下降，血红蛋白在初期保持低位后逐渐上升。出院时显著的网织红细胞增多（605×10⁹/L）表明对溶血的强烈红细胞生成反应。出院后四天和约一个月后的随访，厚血涂片均为阴性，血红蛋白持续回升至12.9 g/dL，标志着血液学的持续恢复。

讨论与结论

讨论部分总结：该病例突显了输入性诺氏疟原虫疟疾的几个临床相关诊断和病理生理学挑战。首先，尽管泰国疟疾发病率下降，但仍应是国际发热旅行者的潜在疟疾来源地。其次，病例证实了RDT和显微镜检查对诺氏疟原虫的局限性：阴性RDT可能导致诊断延误，而显微镜检查虽能确立疟原虫感染但无法可靠鉴定物种。BinaxNOW?检测对低寄生虫密度的诺氏疟原虫敏感性极低（文献报道仅29%），与本病例中RDT阴性时的低寄生虫密度（352个/μL）相符。第三，患者预先存在的温抗体型AIHA极大地复杂化了临床判断，发热、黄疸和贫血等表现最初符合AIHA急性加重，导致在确诊疟疾前升级了皮质类固醇治疗。疟疾本身也可诱导针对红细胞自身抗原的自身抗体，加剧溶血，使得区分两种病因变得困难。第四，血小板计数正常是本病例的一个非典型特征，这可能与患者在长期泼尼松龙治疗基础上又接受了数日高剂量皮质类固醇有关，因为糖皮质激素具有促进血小板生成的作用。第五，寄生虫密度的动态变化值得关注，从352个/μL增至4720个/μL（约13.4倍），这与诺氏疟原虫24小时的复制周期一致，但该测量受到输血（引入非寄生红细胞）等因素的干扰。尽管如此，该患者的寄生虫密度仍处于已知的非复杂性诺氏疟原虫感染的临床谱系内。最后，管理方面需要在抗疟治疗和免疫抑制治疗之间取得平衡。鉴于自身免疫性溶血的可能性和严重贫血，研究人员在确诊疟疾后继续并逐渐减量皮质类固醇，患者取得了良好的临床和寄生虫学应答，但这不应被视为通用方案，而应基于严重程度评估和寄生虫清除监测进行个体化决策。

研究结论部分翻译：尽管疟疾发病率有所下降，泰国仍应是国际发热旅行者的潜在疟疾来源地。在疑似诺氏疟原虫感染的情况下，阴性RDT结果不应排除进行确认性显微镜检查和PCR的必要性。预先存在的溶血性疾病可能通过提供对发热、黄疸、贫血和溶血标志物升高的替代解释而掩盖疟疾的诊断。在此类患者中，正常的血小板计数和低于既定严重程度阈值的寄生虫密度并不能排除临床上相关的诺氏疟原虫感染，特别是考虑到寄生虫负荷可能出现动态变化。治疗管理需要谨慎平衡抗疟治疗、对重症疟疾的监测，并就免疫抑制治疗做出个体化决策。