《Clinical Ophthalmology》：Long-Term Safety and Clinical Outcomes of Motugivatrep (SJP-0132) 0.3% Ophthalmic Suspension in Patients with Dry Eye Disease: An Open-Label, Phase 3 Study
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目的：评估Motugivatrep（SJP-0132）0.3%眼用混悬液在干眼病（DED）患者中的长期安全性与临床结局。
患者与方法：本项开放标签、多中心、52周Ⅲ期研究中，入组患者年龄≥18岁，具有≥6个月DED病史，干眼相关生活质量评分（DEQS）问卷至
目的：评估Motugivatrep（SJP-0132）0.3%眼用混悬液在干眼病（DED）患者中的长期安全性与临床结局。
患者与方法：本项开放标签、多中心、52周Ⅲ期研究中，入组患者年龄≥18岁，具有≥6个月DED病史，干眼相关生活质量评分（DEQS）问卷至少一项得分≥1，眼干视觉模拟量表（VAS）评分≥40，5项干眼问卷（DEQ-5）得分≥6，且泪膜破裂时间（TBUT）≤5秒。研究人员给予患者Motugivatrep 0.3%眼用混悬液（每眼1滴）每日4次，持续52周，作为单药治疗或与地夸磷索钠、瑞巴派特或玻璃酸钠联合使用。主要终点为治疗中出现的不良事件（TEAEs）和治疗相关不良事件（TRAEs）的发生率与严重程度。
结果：在安全性分析集（SS）中（n=162；单药治疗n=105，联合治疗n=57），TEAEs总体发生率为45.1%（单药治疗39.0%，联合治疗56.1%），TRAEs总体发生率为14.8%（单药治疗12.4%，联合治疗19.3%）。除1例接受联合治疗的患者发生的3项中度非眼部事件外，所有TRAEs均为轻度；这些事件在停药后无需额外药物即恢复/痊愈。最常见的眼部及非眼部TRAEs分别为眼部分泌物（3.1%）和畏寒（7.4%），亦均恢复/痊愈。在主观症状指标和客观体征方面，无论单药治疗或联合治疗，自基线的变化总体均呈有利趋势。
结论：Motugivatrep 0.3%眼用混悬液无论是单药治疗还是联合治疗，在52周内均表现出良好的耐受性，DED的症状与体征在治疗全程中持续改善。
**论文解读**
**一、研究背景**
干眼病（DED）是一种在全球范围内常见的眼表疾病，严重影响患者的生活质量、日常活动及整体健康状况。随着对DED认识的不断深入，其定义和诊断标准持续演变。日本干眼学会强调泪膜不稳定是DED的主要病因，并重视主观症状在诊断中的核心地位。国际泪膜与眼表协会（TFOS）干眼工作组（DEWS）Ⅱ（2017年）进一步揭示了炎症、泪液高渗和神经感觉异常等潜在机制，而最新的TFOS DEWS Ⅲ（2025年）则再度强调DED的症状学本质以及患者报告症状在诊断中的重要性。目前，泪膜稳定性与主观症状已共同被确认为DED关键的诊断决定因素。
在治疗策略上，全球范围内DED的标准治疗以眼部抗炎药物为主，日本传统上则侧重于泪膜导向疗法，包括使用促分泌剂以补充泪液成分的不足。然而，随着对主观症状重视程度的提高，临床迫切需要能够靶向眼表不适背后神经感觉异常的治疗药物。瞬时受体电位阳离子通道亚家族V成员1（TRPV1）是一种主要表达于初级感觉神经元的离子型受体，可介导辣椒素、热和酸等伤害性刺激。在DED中，泪液高渗和促炎细胞因子可能激活或敏化感觉神经及角膜上皮细胞中的TRPV1。证据表明，TRPV1同时参与DED的主观症状和眼表损害，其抑制可能缓解DED的症状与体征。Motugivatrep（SJP-0132）是一种新型强效选择性TRPV1拮抗剂，由Senju Pharmaceutical Co., Ltd.开发为眼用制剂用于DED治疗。此前的安慰剂对照Ⅰ/Ⅱ期研究和Ⅱb期研究已证实其快速起效、优于安慰剂的疗效和良好的安全性。本研究旨在评估Motugivatrep 0.3%眼用混悬液每日4次（QID）给药长达52周的长期安全性与耐受性，并确认其临床参数的演变轨迹，包括作为单药治疗或与现有治疗联合应用的情形。
**二、研究设计与方法**
研究人员开展了一项在日本进行的多中心、开放标签、为期52周的Ⅲ期临床试验（日本临床试验注册号：jRCT2031220392）。研究纳入年龄≥18岁、双眼DED主观症状持续≥6个月的门诊患者，并通过DEQS评分、眼干VAS评分、DEQ-5评分及双眼TBUT等标准确认入组资格。入组患者接受Motugivatrep 0.3%眼用混悬液（每眼1滴，每日4次）作为单药治疗，或与地夸磷索钠、瑞巴派特、玻璃酸钠中的一种联合治疗，持续52周。安全性分析在安全性分析集（SS）中进行，主要终点为TEAEs和TRAEs的发生率与严重程度；有效性分析在完整分析集（FAS）中进行，评估主观症状（DEQS、VAS、DEQ-5、症状日记）与客观体征（角膜荧光素染色[CFS]评分、TBUT、结膜荧光素染色评分、泪液分泌[Schirmer试验]）自基线的变化。统计分析采用描述性统计和配对t检验（比较基线与各访视时间点），显著性水平为双侧5%。研究人员使用SAS 9.4软件进行数据分析。共有183例患者从日本22家医疗机构入组筛选，最终162例符合条件入组（单药治疗105例，联合治疗57例），149例（92.0%）完成52周治疗。
**三、研究结果**
**1. 安全性（Safety）**
在SS中，TEAEs总体发生率为45.1%（单药治疗39.0%，联合治疗56.1%），TRAEs总体发生率为14.8%（单药治疗12.4%，联合治疗19.3%）。绝大多数事件为轻度，无重度事件，无死亡发生。3例患者发生严重TEAEs，均与研究药物无关；3例发生导致停药的重要TEAEs，其中1例被判定为TRAE。所有TRAEs中，除1例联合治疗受试者出现的3项中度非眼部事件（畏寒、温度觉减退和味觉障碍）外，其余均为轻度，且停药后均恢复或痊愈。最常见的眼部TRAE为眼部分泌物（3.1%），最常见的非眼部TRAE为畏寒（7.4%），均已恢复或消退。基线或基线后因素与TEAEs/TRAEs发生率无明显关联。52周治疗期内，实验室检查、生命体征、眼科检查均未见临床有意义的基线变化。TRPV1拮抗剂的类别效应为体温升高，但本研究未见高体温被报告为TRAE。角膜知觉阈值的平均值在基线、第28周和第52周分别为5.40（SD 0.980）、5.69（0.558）和5.75（0.559），表明角膜机械敏感性未受不良影响。
**2. 主观症状（Subjective Symptoms）**
DEQS总分和眼干VAS评分在首次评估点（第8天）即较基线下降（改善），并持续改善至第365天。所有访视点较基线的变化均具有统计学显著性（P < 0.0001），无论单药治疗或联合治疗。DEQS各问题分类（困扰性眼部症状和日常生活影响）及各个单项得分均呈相同趋势。DEQ-5总分自第29天首次评估点开始较基线下降，至第365天持续降低，所有评估点差异均有统计学意义（P < 0.0001）。过去1周的平均症状日记评分亦在所有评估点较基线改善。
**3. 客观体征（Objective Signs）**
平均总CFS评分在第15天首次评估即较基线下降（改善），持续至第57天，此后基本维持至研究结束；各评估点与基线的差异均达统计学显著水平（P < 0.0001）。针对FAS中28例中重度角膜上皮障碍患者的亚组分析显示，各评估点总CFS评分自基线的平均变化均具统计学意义（P < 0.001），变化趋势与整体FAS相似，且改善幅度在各时间点均大于整体FAS。平均TBUT自第15天首次评估起较基线延长（改善），并持续至第365天。FAS中平均结膜荧光素染色总分较基线显著改善（P < 0.05）；泪液分泌量则在各评估点较基线有所下降。联合治疗组中，无论联合使用地夸磷索钠、瑞巴派特或玻璃酸钠，主观症状（DEQS总分和眼干VAS评分）和客观体征（总CFS评分和TBUT）均较基线改善，与联合治疗整体人群一致。
**四、讨论与结论**
本项开放标签、多中心Ⅲ期研究首次证实了Motugivatrep 0.3%眼用混悬液QID给药52周、作为单药或联合治疗的长期安全性和治疗效应。结果与此前为期8周的关键性研究一致，证实了其良好的安全性和持续一年的快速症状与体征改善。所有TRAEs均为轻至中度，最常见的眼部TRAE为眼部分泌物，最常见的非眼部TRAE为畏寒。研究中未观察到高体温这种TRPV1拮抗剂的类别效应，这很可能与局部眼用给药后全身暴露有限有关。角膜知觉阈值无显著变化，提示选择性TRPV1抑制对角膜机械感觉影响极小，与TRPV1主要作为温度传感器、机械感觉主要由其他机械敏感离子通道介导的已知角膜感觉生理一致。
主观症状（DEQS、VAS、DEQ-5、症状日记）在首次评估点（第1周或第4周）即显著改善，并在52周内持续维持；客观体征（CFS、TBUT、结膜荧光素染色）亦自第2周起显著改善并持续。中重度角膜上皮障碍亚组显示出与全FAS相似且幅度更大的CFS改善。研究期间泪液分泌量尽管呈下降趋势，但其他客观体征仍持续改善，提示Motugivatrep的作用机制不同于当前以稳定泪膜为主的药物。TBUT延长的确切机制尚不明确，但其与CFS的平行改善提示二者可能共享一定的基础机制。此项研究的单臂开放设计提示症状改善不能仅凭本研究确立因果关系，但此前随机双盲安慰剂对照试验为疗效解读提供了重要支持。研究人群以轻度角膜染色为主，且仅纳入日本成年患者，未来需要在更广泛人群中进行验证。研究人员最终得出结论：Motugivatrep 0.3%眼用混悬液QID给药52周耐受性良好，无论单独使用或与标准DED治疗联合，临床结局均与治疗效应一致。良好的安全性与耐受性支持其作为DED长期管理的有效选择。
