系统性红斑狼疮中的 T 细胞失调：从细胞外信号到表观遗传重塑及治疗机会的四层模型

《Autoimmunity Reviews》：T-cell dysregulation in systemic lupus erythematosus: a four-layered model from extracellular cues to epigenetic remodeling and therapeutic opportunities

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  SLE中的T细胞失调被映射到四个双向耦合的层次上。
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  PP2A、CaMK4和mTOR充当连接信号传导、代谢与染色质的枢纽。
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  代谢物调控书写与擦除T细胞表观遗传标记的酶。
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  Th10、DNT和年龄相关T细胞被纳入SLE的T细胞图谱。
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  靶向T细胞的治疗策略从已获批药物延伸至临床前工具。

引言

系统性红斑狼疮（SLE）是一种临床上具有异质性的多系统自身免疫病，其特征是免疫耐受性破坏及随之产生的自身抗体，最典型的是抗核抗体（ANAs）。常见表现包括肌肉骨骼受累、面颊及鼻梁部位的蝶形红斑以及频繁的肾脏受累[1]。2023年的一项荟萃分析估计，全球SLE发病率为每10万人年5.14例，且存在显著的性别偏倚：女性发病率（每10万人年8.82例）约为男性（每10万人年1.53例）的六倍[2]。

SLE的发病机制反映了遗传易感性与环境暴露之间的相互作用，单卵双生子研究为此提供了证据支持[3]。截至2023年，全基因组关联研究（GWAS）已鉴定出超过330个风险位点，涉及先天性免疫与适应性免疫调节、细胞因子产生及信号传导、细胞凋亡、含核酸免疫复合物和凋亡碎片的感觉与清除、以及宿主对感染和共生微生物群的免疫反应等通路[4]。人类白细胞抗原（HLA）等位基因，尤其是主要组织相容性复合体（MHC）II类区域的等位基因，与SLE显著相关[5]；IRF5、ITGAM和STAT4等非HLA基因则是已确立的高风险易感位点[6]、[7]、[8]。除遗传易感性外，长期暴露于空气污染和吸入硅尘等环境因素也与新发SLE相关，流行病学研究表明，累积的紫外线B辐射暴露与就诊时出现蝶形红斑相关[9]、[10]、[11]。近年来，暴露于内分泌干扰物（EDCs），包括全氟和多氟烷基物质（PFASs）和双酚类似物，已成为包括SLE在内的自身免疫病的主要研究焦点；然而，相关机制通路仍有待完全阐明[12]、[13]、[14]。肠道菌群失调和Epstein-Barr病毒（EBV）感染等生物学因素也参与其中[15]、[16]、[17]。

在遗传和环境因素的共同影响下，SLE的特征表现为先天性免疫与适应性免疫的协调失调[18]。发病机制的启动源于自身抗原的过度积累，主要源自细胞死亡加速、吞噬清除缺陷以及异常中性粒细胞胞外陷阱（NETs）的形成[19]、[20]、[21]。这些富含核酸的复合物与自身抗体结合后被浆细胞样树突状细胞（pDCs）内吞[22]，在内体中激活Toll样受体（特别是TLR7和TLR9），从而触发I型干扰素的大量释放[23]。这一干扰素特征桥接了先天性免疫与适应性免疫，是该疾病中研究最为广泛的轴。与此同时，BAFF等B细胞激活因子的升高突破了B细胞耐受性并维持自身抗体的持续产生[24]。然而，T细胞显著的可塑性和致病性过度激活位于该网络的核心，破坏免疫耐受并协调SLE中的全身性免疫失调[25]。由于T细胞为自身反应性B细胞提供辅助、浸润并损伤靶组织，且本身也是不断扩展的治疗药物库的直接靶点，T细胞既是核心驱动因素，也是日益可及的治疗节点。在本综述中，我们聚焦于SLE中的T细胞发病机制，将细胞外信号、信号传导、代谢和表观遗传重塑整合为分层的功能障碍模型，并将每一层次与治疗机会相关联。（图1）。

本文是一篇叙述性综述而非系统性综述。通过检索截至2026年8月的PubMed和Web of Science数据库，使用"系统性红斑狼疮"、"T细胞"、"免疫代谢"、"表观遗传学"及亚群特异性关键词的组合进行检索，并辅以对检索到的文章参考文献列表的手工检索来识别相关文献。未采用正式的系统性综述方案；研究的选择基于机制相关性、方法学质量以及（在可获得时）人类样本中的验证情况。

章节摘要

SLE中T细胞异常的图谱

在SLE患者中，外周T细胞的丰度和活化状态均受到干扰。活动期疾病与CD3⁺、CD4⁺和CD8⁺ T细胞的绝对计数减少相关，伴随从初始型向记忆型表型的转变，以及循环T细胞上CD38、HLA-DR等活化标志物和抑制性受体程序性死亡蛋白1（PD-1）的表达增加[26]。衰老的CD4⁺ T细胞，其特征为多通路信号传导失调，

T细胞失调的潜在机制

这些CD4⁺和CD8⁺ T细胞异常并非单一分子缺陷所致，而是活化、分化和效应抑制的多层次失调。在接下来的章节中，我们将综合讨论跨细胞外信号、TCR/共刺激信号传导、免疫代谢重塑以及基因表达的多层次调控（尤其是表观遗传修饰）的潜在机制，重点阐明这些层次如何汇聚以维持SLE中的致病性T细胞状态。（图3）。

SLE中T细胞异常的治疗靶向

由于SLE中的T细胞功能障碍源于相互作用的细胞外、信号传导、代谢和表观遗传层次，治疗格局也相应地呈现层次化。本节仅限于直接作用于T细胞的干预措施。CD19 CAR T细胞疗法是SLE领域近年来最引人注目的进展，其作用是耗竭B细胞；对T细胞的任何影响均为继发性的而非主要的，因此不在本节讨论范围内，将在结语部分予以讨论。我们

从分层图谱到双向定量网络

本综述贯穿使用的四层方案是一种描述性工具，其主要价值在于使交汇点变得清晰可见，而非将各层分离开来。PP2A、CaMK4和mTOR各自同时将底物分布于受体、代谢和染色质层次，因此在3.1细胞外信号、3.2 TCR和共刺激信号失调、3.3免疫代谢、3.4 DNA/RNA修饰中的T细胞失调中分别编目的缺陷

CRediT作者贡献声明

Xiaoyi Zheng：撰写——初稿撰写，撰写——审阅与编辑。Hongrui Liu：撰写——初稿撰写，撰写——审阅与编辑。Yongkang Chen：概念设计。Yunyang Wang：方法论。Shiqing Zhao：可视化。Deju Anna Kong：调查研究。Dingge Cao：形式分析。Liyan Cui：监督指导。Wenzhe Si：监督指导，撰写——审阅与编辑。

资金支持

本研究受北京新星计划（202604841370）、北京大学临床医学Plus-X青年学者计划（PKU2026PKULCXQ039）、北京大学医学部—瑞幸咖啡健康创新基地、北京大学第三医院交叉学科研究基金（BYSYJC2025018）、北京市自然科学基金（L2604063）资助。

利益冲突声明

作者声明不存在可能影响本文所述工作的已知竞争性经济利益或个人关系。

致谢

本文中的图片在生物开放获取出版许可证下使用BioRender创建，符合BioRender的许可条款。作者感谢BioRender提供科学绘图平台。

Xiaoyi Zheng|Hongrui Liu|Yongkang Chen|Yunyang Wang|Shiqing Zhao|Deju Anna Kong|Dingge Cao|Liyan Cui|Wenzhe Si