侵入性通气ICU患者抗抑郁药使用：停药频率及其与谵妄关联性的观察性研究

《Australian Critical Care》：Antidepressant use in invasively ventilated patients in intensive care: Frequency of withholding and association with delirium—An observational study

　　

目的：本研究旨在探讨重症监护病房（ICU）中接受侵入性通气且能够通过肠内途径（即经喂养管）给药的患者的抗抑郁药使用情况。作为次要观察指标，研究人员检验了停用抗抑郁药是否与阳性意识模糊评估法-重症监护病房（CAM-ICU）评分存在关联。 方法：在一家拥有484张床位的三级转诊医院ICU开展了一项为期12个月（2020年1月1日至2020年12月31日）的回顾性队列研究。纳入标准为接受侵入性通气且能够接受肠内药物的患者。 结果：在入院前服用抗抑郁药的侵入性通气ICU患者中，93%的患者在ICU住院期间（部分或全部时间）被停用了抗抑郁药，并且抗抑郁药停用与更高的阳性CAM-ICU评分几率相关。停用抗抑郁药的侵入性通气患者在ICU住院期间出现阳性CAM-ICU评分的可能性是未停药患者的五倍以上。颊粘膜剂型或可经肠内给药剂型的可用性并未影响原有抗抑郁药的处方或给药，也未促进换用替代抗抑郁药。 结论：在能够接受肠内药物的侵入性通气ICU患者中，抗抑郁药停用现象十分常见。研究发现抗抑郁药停用与阳性CAM-ICU评分之间存在关联，这值得进一步探究。鉴于所观察到的抗抑郁药停用与阳性CAM-ICU评分之间的关联，在管理出现阳性CAM-ICU评分的侵入性通气患者时，重新审视抗抑郁药的管理策略可能是合理的。

研究背景与问题

谵妄（delirium）是重症监护病房（ICU）患者常见的并发症，在澳大利亚ICU中发生率约为20%，并与住院时间延长和死亡率增加密切相关。谵妄的定义为注意力、定向力和意识的短期障碍，常表现为显著混乱或全面神经认知损害。ICU中常用意识模糊评估法-重症监护病房（CAM-ICU）评分来评估谵妄状态。另一方面，抗抑郁药的突然停用可能导致抗抑郁药停药综合征（antidepressant discontinuation syndrome），其症状可能与神经系统改变、脓毒症或谵妄等其他ICU常见病理表现相混淆，从而可能造成误诊、治疗变更、住院时间延长及不良预后。然而，临床上存在一种经验性观察：接受侵入性通气的ICU患者常常被停用或中断抗抑郁药治疗。尽管出于药物相互作用、QT间期延长、药代动力学改变、胃肠道不耐受及疾病严重程度等原因，有时必须中断抗抑郁药治疗，且应在病历中明确记录原因。侵入性通气因抑制有效吞咽，使患者几乎无法口服药物，若缺乏喂养管（口胃管、鼻胃管或经皮内镜下胃造瘘管），则无法安全给予口服药物。2020年，澳大利亚大多数抗抑郁药仅有片剂或胶囊剂型，仅氟西汀（fluoxetine）、艾司西酞普兰（escitalopram）有混合液体制剂，米氮平（mirtazapine）有口腔崩解片（ODT）。因此，本研究旨在探索接受侵入性通气且能经肠内途径（即经喂养管）给药的患者中抗抑郁药的使用情况，并以阳性CAM-ICU评分为次要观察指标，检验抗抑郁药停用与其是否存在关联。

研究方法

研究人员采用回顾性队列研究设计，于澳大利亚新南威尔士州戈斯福德医院（Gosford Hospital）的14张床位ICU进行，该院为484张床位的公立地区医院。研究时段为2020年1月1日至2020年12月31日，共12个月。筛选所有在此期间入住ICU并接受侵入性通气的患者，侵入性通气定义为需经气管插管或气管切开行机械通气支持。排除标准包括：整个ICU住院期间无可及的胃肠道通路、因过量服药或中毒入院、无用药史记录、年龄小于18岁及ICU入院时间不在研究期内。数据来源于电子重症监护记录（eRIC）及电子病历，并与澳大利亚和新西兰重症监护学会成人患者数据库（ANZICS APD）交叉核对。收集的人口统计学数据包括性别、年龄、ICU住院时间（LOS）及器官功能指标。谵妄状态通过每日常规采集的CAM-ICU评分确定，分为阳性（存在谵妄）或阴性（无谵妄证据）。抗抑郁药数据包括药物名称、剂量、是否继续、停用或中断，以及记录的停药原因。肾功能以最差估算肾小球滤过率（eGFR）<70 mL/min/1.73 m2定义为损伤，肝功能依据急性生理学与慢性健康状况评分II（APACHE 2）中的肝硬化/肝损伤二元判断。数据分析使用IBM SPSS Statistics for Windows（Version 29），采用描述性统计和单变量比较，效应量以φ或r报告。随后按Hosmer等人方法进行二项逻辑回归分析，分别以阳性CAM-ICU评分和LOS>7天为结局变量，以抗抑郁药停用为暴露因素，年龄、性别、肾功能损伤和肝功能损伤为混杂因素。先进行单变量分析，将p<0.25的变量纳入多变量模型，检查多重共线性，并以Hosmer-Lemeshow拟合优度检验评估模型适配度。

研究结果

1. 1.
   患者筛选与基线特征：共筛选302次独立患者就诊，排除99例后纳入203例患者。患者年龄18至90岁（平均60.7±16.5岁），63%（128/203）为男性，36%（74/203）入院前服用抗抑郁药，61%（121/198）存在肾功能损伤，24%（46/193）存在肝功能损伤。ICU住院时间中位数为5天（四分位距3至10天），35%（71/203）住院时间超过7天。所有患者均接受了CAM-ICU评估，近半数（49%，100/203）出现过阳性CAM-ICU评分。
2. 2.
   抗抑郁药使用与停药情况：入院前服用的抗抑郁药共84种（10例患者服用两种药物），最常见的是阿米替林（amitriptyline，24%），选择性5-羟色胺再摄取抑制剂（SSRIs）是最常用的药物类别（31%），其次为三环类抗抑郁药（TCAs，27%）。在ICU住院期间，仅7%（5/74）的患者所有抗抑郁药未中断给药，69%（51/74）从未接受过抗抑郁药，22%（16/74）部分住院期间曾给药。停药原因记录率为30.3%（23/76），最常见原因为禁食（NBM，9次）。值得注意的是，米氮平（唯一在ICU备有ODT剂型的药物）与其他抗抑郁药在是否连续给药方面无显著差异（χ2=0.00, p=1.00）。
3. 3.
   抗抑郁药停用与阳性CAM-ICU评分的关联：单变量分析显示，抗抑郁药停用组阳性CAM-ICU评分比例为75%（52/69），远高于未停药组的36%（48/134），差异具有统计学意义（χ2=26.5, p<0.001, φ=0.38，中等效应量）。二项逻辑回归分析最终模型包含198例病例，模型整体显著（χ2=31.5, p<0.001），正确分类68%的病例。调整肾功能损伤后，抗抑郁药停用与阳性CAM-ICU评分呈显著正相关，调整后的优势比（AOR）为5.6（95%置信区间：2.9-10.9），即停用抗抑郁药的患者出现阳性CAM-ICU评分的可能性是未停药者的5.6倍。
4. 4.
   抗抑郁药停用与住院时间>7天的关联：单变量分析显示，抗抑郁药停用组LOS>7天的比例为45%（31/69），高于未停药组的30%（40/134），差异有统计学意义（χ2=3.91, p<0.048, φ=0.15，小效应量）。然而，二项逻辑回归模型（包含192例病例）整体不显著（χ2=7.23, p=0.065），抗抑郁药停用对LOS>7天的预测作用未达到统计学显著性（AOR=1.67, 95%CI: 0.90-3.10, p=0.10）。

讨论与结论

本研究发现，在能够接受肠内给药的侵入性通气ICU患者中，抗抑郁药停用极为普遍，入院前服用抗抑郁药的患者中有93%在ICU期间经历了药物中断。更重要的是，抗抑郁药停用与阳性CAM-ICU评分之间存在显著且较强的关联，停药者出现阳性CAM-ICU评分的可能性是未停药者的5.6倍。这一发现与此前关于SSRI或5-羟色胺去甲肾上腺素再摄取抑制剂（SNRI）停药与停药综合征症状增加的研究，以及精神药物（抗抑郁药或抗精神病药）中断与谵妄发生率和ICU住院时间延长相关的研究结果基本一致。然而，由于研究人群、药物类别、中断定义及混杂因素调整方面的差异，直接比较受限。研究人员指出，谵妄的影响因素众多，包括疼痛、镇静类型与剂量、身体约束、睡眠质量、酒精及其他药物（如苯二氮卓类药物）戒断、年龄、神经系统疾病及疾病严重程度等，而本研究仅纳入了其中少数几项，且未发现年龄、肾功能损伤或肝功能损伤与阳性CAM-ICU评分的显著关联。

临床决策评估方面，70%的停药案例未记录具体原因，这与既往研究报告的68%无记录比例相似。虽然QT间期延长、禁食状态及缺乏合适剂型可能是停药的原因，但仅有1例记录了QT间期延长。尽管所有纳入患者均有可及的胃肠道通路，但部分患者可能因病情危重、肠壁水肿或其他胃肠道变化而无法耐受肠内输入。研究还发现，即使ICU备有ODT剂型的米氮平，也未能提高抗抑郁药的连续给药率，提示剂型可用性本身并不足以改变临床实践。

研究局限性包括：单中心设计、样本量较小、无法评估不同抗抑郁药的具体影响、2020年COVID-19疫情导致ICU入院减少可能影响代表性、潜在的残余混杂因素（如疾病严重程度、镇静镇痛暴露、通气持续时间及抗抑郁药治疗指征）未被完全控制，以及回顾性设计依赖病历记录的完整性。此外，研究假设患者入院前按规定服用抗抑郁药，但实际依从性可能较低。

结论：在能够接受肠内给药的侵入性通气ICU患者中，停用入院前处方的抗抑郁药现象十分常见。在入院前服用抗抑郁药的患者中，93%的药物被中断，75%出现了阳性CAM-ICU评分。抗抑郁药停用与阳性CAM-ICU评分的高风险相关，这值得进一步开展多中心前瞻性观察研究，纳入疾病严重度和镇静调整因素，以比较最小化抗抑郁药中断（恢复原药或改用替代药物）与常规护理的效果。