《Autoimmunity Reviews》：AIM2 as a therapeutic target in autoimmunity: balancing inflammasome inhibition with immune homeostasis
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•AIM2通过感知自身DNA驱动炎症小体激活和焦亡，将异常信号传导与自身免疫发病机制联系起来。•AIM2在多种免疫细胞和不同通路中的作用，凸显了其对自身免疫的复杂贡献。•靶向AIM2为自身免疫疾病提供了治疗希望，但仍面临重大挑战。引言固有免疫系统利用一系列胚系编码的模式识别受
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AIM2通过感知自身DNA驱动炎症小体激活和焦亡，将异常信号传导与自身免疫发病机制联系起来。
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AIM2在多种免疫细胞和不同通路中的作用，凸显了其对自身免疫的复杂贡献。
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靶向AIM2为自身免疫疾病提供了治疗希望，但仍面临重大挑战。
引言
固有免疫系统利用一系列胚系编码的模式识别受体（PRRs）来检测保守的微生物组分和内源性危险信号。其中，黑素瘤缺失蛋白2（AIM2）作为一种关键的胞质双链DNA（dsDNA）感受器，通过依赖炎症小体和独立于炎症小体的机制来协调炎症反应。
AIM2属于PYHIN（含pyrin和HIN结构域的蛋白）家族，具有双组分结构域架构，支撑其功能发挥[1]。C末端HIN-200结构域（亦称HIN结构域）以序列非依赖方式介导与dsDNA的直接结合，无论核苷酸组成如何，均可识别糖-磷酸骨架。该结构域含有两个寡核苷酸/寡糖结合（OB）折叠，形成一个带正电荷的凹槽用于DNA结合。N末端pyrin结构域（PYD）由约90个氨基酸组成，排列成六个α-螺旋，作为同源相互作用模块，通过与接头蛋白ASC（含CARD的凋亡相关斑点样蛋白）之间的PYD-PYD相互作用来成核炎症小体组装。PYD属于死亡结构域超家族，对启动下游信号传导至关重要。在PYD和HIN结构域之间，有一段短的连接区域，起着关键的调控作用。在静息状态下，AIM2以自身抑制构象存在，由PYD与HIN结构域之间的分子内相互作用维持。这种自身抑制可防止在缺乏DNA的情况下发生异常激活。当感知到胞质dsDNA时，HIN结构域与DNA结合，诱导构象变化，解除自身抑制，暴露PYD以招募ASC。
AIM2主要定位于细胞质中，作为胞质DNA感受器发挥作用。在静息条件下，AIM2分布于整个细胞质中，随时准备检测任何进入该区室的dsDNA，无论是来自入侵病原体（细菌、病毒、真菌、寄生虫）还是来自受损宿主细胞（细胞应激、凋亡或坏死期间释放的自身DNA）。AIM2缺乏核定位信号（NLS）或膜靶向基序，从而确保其保留在细胞质中。与DNA结合后，AIM2发生构象变化并寡聚化，形成AIM2炎症小体。该多蛋白复合物组装成大的斑点，在细胞质中可见且可观察。这些斑点代表聚集的信号平台，可放大炎症信号。重要的是，这些细胞质斑点的形成是AIM2炎症小体激活的标志，并依赖于胞质DNA的存在。
AIM2的表达和活性在多个水平上受到严格调控，以防止过度炎症，同时确保强大的宿主防御。在转录调控方面，当感知到胞质dsDNA——无论来自入侵病原体还是来自受损宿主细胞的释放——HIN结构域与DNA结合，解除自身抑制，暴露PYD以招募ASC。这触发了一个大型多蛋白寡聚复合体的形成，称为AIM2炎症小体，作为caspase-1激活的平台。活化的caspase-1随后将pro-IL-1β和pro-IL-18切割为其生物活性形式，并加工gasdermin D（GSDMD），其N末端片段插入质膜形成溶孔，诱导一种促炎性细胞死亡模式，即焦亡[2]。在转录水平上，AIM2的表达受I型干扰素（IFN-α、IFN-β）和干扰素调节因子（IRFs）诱导。TNF-α和IL-1β等促炎细胞因子也可通过NF-κB信号上调AIM2表达。相反，IL-10和TGF-β等抗炎细胞因子则抑制AIM2转录。AIM2启动子含有IRF1、IRF3、NF-κB和STAT1的结合位点，介导这些转录反应。在翻译后调控方面，E3泛素连接酶TRIM21被证明可泛素化AIM2，使其靶向蛋白酶体降解，从而限制炎症小体激活。去泛素化酶如USP33可去除泛素链，稳定AIM2蛋白水平。类似地，蛋白激酶C（PKC）和其他激酶可对AIM2的特定位点进行磷酸化，调节其DNA结合亲和力和寡聚化能力。过度磷酸化通常降低AIM2活性，为过度炎症提供制动。此外，在静息状态下，AIM2被蛋白酶体持续周转。病原体感染或细胞应激信号可稳定该蛋白，使其积累并继而激活炎症小体。有趣的是，已鉴定出多种AIM2的内源性负调控因子：SOCS1（细胞因子信号抑制因子1）与AIM2结合并通过蛋白酶体促进其降解。POP1（仅含pyrin蛋白1）和POP2是仅含PYD的诱饵蛋白，与AIM2竞争ASC结合，从而阻止炎症小体组装（图1）。
AIM2炎症小体在健康和疾病中发挥双重作用。在微生物感染期间，AIM2介导的病原体DNA感知为抵御广泛微生物提供了关键的宿主防御，包括细菌（土拉弗朗西斯菌、单核细胞增生李斯特菌）、病毒（痘苗病毒、巨细胞病毒）、真菌和寄生虫。这一保护功能通过产生炎症细胞因子和清除感染细胞来确保快速清除胞内病原体。然而，同样的感知机制在无菌炎症条件下，当AIM2错误识别来自受损或濒死细胞释放的自身DNA时，可能变得有害。越来越多的证据表明，AIM2的不当激活与多种慢性炎症疾病的发病机制相关，如银屑病、类风湿性关节炎（RA）、系统性红斑狼疮（SLE）和1型糖尿病（T1D）。认识到AIM2对来自受损组织的宿主来源DNA做出反应，使该炎症小体成为细胞应激、无菌炎症和自身免疫之间的重要纽带。AIM2研究的范式转变来自于发现其经典炎症小体信号传导之外的功能。在结直肠癌模型中的研究表明，AIM2通过调节上皮细胞增殖和通过调节肠道菌群维持肠道稳态，独立于IL-1β和IL-18保护机体免受肿瘤发展。这种不依赖炎症小体的活性凸显了AIM2的功能多样性，并提示治疗靶向必须同时考虑其炎症和稳态作用。
鉴于AIM2生物学研究的不断拓展及其在炎症性自身免疫发病机制中日益凸显的重要性，本综述旨在全面综合目前关于AIM2在自身免疫背景下所知的知识。我们将探讨细胞类型特异性功能、信号通路整合、自身免疫疾病中的表达模式以及AIM2对特定自身免疫状况的机制贡献。最后，我们将讨论将这些认识转化为临床应用的治疗机遇和挑战。
章节摘要
AIM2在免疫细胞中的作用
AIM2对免疫细胞功能发挥着极为多样且具有细胞类型特异性的效应，这些效应远远超出了其经典炎症小体活性。这些效应涵盖增殖、分化、凋亡和细胞因子分泌，其结果因细胞环境不同而显著差异。
AIM2与炎症性自身免疫疾病的关联
AIM2在抵御自身免疫和促进炎症中的双重作用，使其与自身免疫状况之间形成了复杂且具有疾病特异性的关联。我们系统性地考察了AIM2在主要炎症性自身免疫疾病中的表达模式、功能贡献和病理作用（图3）。
结论与未来展望
AIM2处于固有DNA感知与适应性免疫调节的交汇点，在自身免疫疾病中发挥着复杂且具有背景依赖性的作用。认识到其不依赖炎症小体的功能，特别是在Treg稳定中的作用，已经改变了我们的认识，揭示了治疗靶向既面临的挑战也拥有的机遇。开发选择性调节剂以保留AIM2的有益功能，同时抑制病理性激活，结合细胞……
CRediT作者贡献声明
许望东、刘中、苏林冲、黄安方：研究构思与设计。许望东、刘中、苏林冲、黄安方：数据收集、数据分析与解读。许望东、刘中、苏林冲：文章撰写。全体作者：批准最终发表版本，且所有作者同意对工作的各个方面负责。
资金支持
本研究由四川省自然科学基金资助（2024NSFSC0615）。
利益冲突声明
作者声明不存在任何可能影响本论文所报道工作的已知竞争性经济利益或个人关系。
许望东|刘中|苏林冲|黄安方
