环孢素联合异维A酸治疗Darier病：三例患者的皮损与瘙痒改善及短期耐受性初步观察

《Clinical, Cosmetic and Investigational Dermatology》：Cyclosporine Plus Isotretinoin for Darier Disease: A Preliminary Observation in Three Patients

　　

Darier病（DD）是一种慢性角化性疾病，特征为脂溢性区域出现瘙痒性角化性丘疹和斑块，有效治疗选择仍有限。为描述环孢素联合异维A酸治疗的初步结局，研究人员回顾性审查了三例经临床和组织病理学确诊为DD的患者的病历。结局包括皮损变化、瘙痒视觉模拟量表（VAS）评分、皮肤病生活质量指数（DLQI）评分，以及不良事件、实验室检查结果和治疗后临床病程。所有三例患者的皮损和瘙痒均显示临床改善，从基线至治疗完成，瘙痒VAS评分降低6–7分，DLQI评分降低10–14分。停止治疗后，病例1、2和3分别随访9、4和3个月，未发生临床明显复发。轻度不良事件包括唇炎、脱发和皮肤干燥；还观察到一过性轻度实验室异常，未发生严重不良事件。在这一小型回顾性病例系列中，环孢素联合异维A酸与临床改善及可接受的短期耐受性相关。仍需开展随访时间更长、样本量更大的研究以评估该联合方案的疗效和安全性。

环孢素联合异维A酸治疗Darier病三例病例系列解读

研究背景：Darier病（DD，一种罕见遗传性角化障碍）由ATP2A2致病变异引起，其编码的肌浆/内质网Ca²⁺-ATP酶2（SERCA2）功能受损，破坏细胞内Ca²⁺稳态，影响角质形成细胞黏附与分化，导致棘层松解和角化不良。临床以脂溢性区域瘙痒性角化性丘疹和斑块为特征，常伴甲和黏膜受累，青春期起病，呈慢性复发过程；日晒、热、摩擦和感染可诱发或加重，表皮屏障受损易继发细菌和病毒感染。口服维A酸为一线系统治疗，但疗效反应不一，复发和长期耐受性仍是临床问题；环孢素证据较少且反应不一致。新证据提示免疫炎症通路参与DD皮损炎症和疾病活动，白细胞介素（IL）-17/IL-23相关信号及辅助性T细胞17（Th17）/IL-17轴受到关注。因此，研究人员报告三例DD患者接受环孢素联合异维A酸治疗的初步观察，关注临床反应、耐受性和短期停药后结局。

关键技术方法（≤250字）：本研究为单中心回顾性病例系列，样本队列来源于广州皮肤病医院2025年6月至2026年6月临床和组织病理学确诊并开始环孢素联合异维A酸治疗的全部DD患者，无额外排除标准。研究人员从病历提取人口学资料、家族史、既往治疗、治疗方案、临床反应、瘙痒VAS和DLQI评分、不良事件、实验室检查及随访结局。临床反应依据可获得的系列临床照片以及从基线至治疗完成的瘙痒VAS和DLQI变化评估；安全监测包括血压、全血细胞计数、肝肾功能、血脂及临床需要的其他实验室检查；剂量按临床反应和耐受性个体化调整；联合治疗期间所有患者使用含维生素E润肤剂支持，未接受其他DD针对性治疗。

研究结果：总体上，三例患者皮损和瘙痒均临床改善，从基线至治疗完成瘙痒VAS降低6–7分、DLQI降低10–14分；治疗停止后病例1、2、3分别随访9、4、3个月，均无临床明显复发。基线血常规、肝肾功能和血脂无异常；组织病理均符合DD，见角化过度、基底层上棘层松解伴裂隙形成及角化不良细胞（圆体和谷粒）。

病例1：病历回顾显示，25岁女性，10年复发性瘙痒性角化丘疹，累及面、颈、腋窝和腹股沟，既往口服阿维A和中药改善不足。予口服环孢素75 mg每日2次（约3.0 mg/kg/day）联合异维A酸20 mg每日2次（约0.8 mg/kg/day）；2周后皮损和瘙痒改善，2个月进一步改善，随后两药分别减至50 mg每日2次和10 mg每日2次，再治疗3个月后同时停药，总疗程5个月。停药后9个月无临床明显复发，治疗期间出现轻度唇炎。结论为联合治疗与皮损和瘙痒改善相关，短期停药后临床稳定。

病例2：病历回顾显示，24岁女性，12年复发性瘙痒性油腻角化丘疹，累及面和颈，母亲有类似病史；既往异维A酸10 mg每日2次治疗6个月反应不足。予环孢素75 mg每日2次（约3.0 mg/kg/day）联合异维A酸20 mg每日2次（约0.8 mg/kg/day），第1周改善后减为环孢素50 mg每日2次和异维A酸10 mg每日2次；2个月时面和颈丘疹范围及显著度下降，但仍残留红斑丘疹，减量方案再维持1个月后同时停药，总疗程3个月。停药后4个月无临床明显复发，出现轻度唇炎和脱发。结论为联合治疗获得改善，且异维A酸减至既往无效剂量后改善仍维持，但无法确定因果。

病例3：病历回顾显示，16岁男孩，8年复发性瘙痒性油腻角化丘疹和结痂，累及面、颈和背，父亲有类似病史；阿布昔替尼（abrocitinib）100 mg每日1次联合阿维A 20 mg每日2次治疗10个月期间面和颈皮损复发，遂改为环孢素75 mg每日2次（约2.7 mg/kg/day）联合异维A酸20 mg每日2次（约0.7 mg/kg/day）。1个月后改善，环孢素减至50 mg每日2次、异维A酸维持20 mg每日2次；5个月时面和颈丘疹变平，但弥漫性红斑持续，尤其颈部，随后异维A酸减至10 mg每日2次、环孢素维持50 mg每日2次，再2个月后同时停药，总疗程7个月。停药后3个月无临床明显复发，出现轻度唇炎和皮肤干燥。第2周肌酸激酶（CK）446.07 U/L（参考范围50–310 U/L）、肌酸激酶-MB（CK-MB）24.02 U/L（0–19 U/L）、α-羟丁酸脱氢酶（α-HBDH）164.6 U/L（59–126.4 U/L）轻度升高，患者无症状，未调整剂量，2周后复查均恢复正常。结论为联合治疗改善角化性皮损，红斑消退较慢，短暂实验室异常可恢复。

讨论总结：作者认为，三例既往系统治疗控制不足的DD患者中，环孢素联合异维A酸与皮损和瘙痒改善相关。异维A酸选择为个体化，而非基于其优于阿维A的假定；与阿维A相比，异维A酸治疗后避孕期明显更短，对病例1和2的育龄女性尤为重要。病例3是在阿布昔替尼联合阿维A治疗期间面和颈皮损复发后，以异维A酸替代阿维A。两药均不纠正ATP2A2缺陷，联合旨在针对互补的下游疾病过程。近期转化研究显示DD皮损和循环中IL-17/IL-23相关信号增强、产生IL-17的CD4⁺ T细胞增加，针对IL-17A或IL-23治疗可减轻皮肤炎症和角化过度，支持Th17/IL-17轴参与DD相关炎症。环孢素与胞内亲环素结合，抑制钙调磷酸酶依赖的活化T细胞核因子（NFAT）去磷酸化和核转位，从而抑制T细胞活化；体外可减少记忆CD4⁺ T细胞产生IL-17，并抑制na?ve CD4⁺ T细胞向Th17细胞分化。但本研究未行皮损免疫谱分析，该炎症机制基于已发表证据，未在本系列直接证实。DD外环孢素-维A酸联合证据有限：暴发性痤疮单例和斑块状银屑病随机试验均不能证明DD中的协同作用。DD系统治疗证据质量不一：口服维A酸仍为一线，多中心开放研究显示异维A酸0.5 mg/kg/day后1–4周约70%改善，但11例因不良事件停药；16周双盲比较中阿维A使13例中10例缓解或显著改善，维A酸相关皮肤黏膜不良反应几乎见于全部参与者但多轻中度。环孢素证据稀疏且反应不一致，24例12种皮肤病研究中2例DD仅轻中度改善（6 mg/kg/day），高血压和肾功能异常为常见临床显著异常；个案报告有3 mg/kg/day显著改善或近清除广泛湿疹化DD，也有无改善者。其他系统治疗证据多为病例报告或小样本无对照系列，异质性妨碍疗效和安全性比较；JAK/STAT抑制剂或生物制剂8例系列中2例因不良事件停药。早期改善后每例至少一种药物减量，治疗完成时疾病控制维持。病例2异维A酸减至10 mg每日2次（既往6个月无效剂量）而环孢素50 mg每日2次继续，改善持续，时间模式提示环孢素可能贡献，但未确立因果。形态学反应不同：病例2红斑早期减轻并伴丘疹显著度和范围降低，但2个月仍有残留红斑丘疹；病例3角化丘疹变平和结痂减少，而5个月时颈部红斑持续，提示角化丘疹和红斑反应速率可能不同。病例3第2周CK、CK-MB和α-HBDH轻度无症状升高并于2周内正常；异维A酸治疗中曾有短暂CK升高，有时与剧烈体力活动相关，环孢素相关肌病罕见；因两药同时使用无法归因，CK-MB和α-HBDH同时轻度升高非特异，单独不足以确定心肌损伤。局限性包括样本小、回顾性、无对照，不能确定疗效；两药同时使用且无单药对照，无法确定各药贡献及联合额外获益；未记录Darier病严重程度和面积指数（DDASI），无法可靠回顾重建，不能标准化定量皮损反应；患者年轻且基线实验室无明显异常，耐受性可能不外推至老年或合并症者；停药后随访较短，限制长期疾病控制评估。需更大前瞻性对照研究、标准化结局和更长随访。

研究结论翻译：在这一三例回顾性系列中，环孢素联合异维A酸与治疗期间临床改善且无严重不良事件相关。对于既往系统治疗仍控制不足、面颈部复发性DD的选定患者，该联合方案可能值得考虑；但其疗效和安全性需在更大样本、更长随访的对照研究中确认。