肠促胰素类药物治疗多内分泌代谢性卵巢综合征（PMOS）女性患者的人体测量学与代谢参数影响：叙述性综述

《Diabetes, Metabolic Syndrome and Obesity》：The Impact of Incretin-Based Therapies on Anthropometric and Metabolic Parameters in Women with Polyendocrine Metabolic Ovarian Syndrome

　　

多囊卵巢综合征（PCOS），近期更名为多内分泌代谢性卵巢综合征（PMOS），影响全球1.7亿女性，常伴有肥胖和不同程度的胰岛素抵抗。肠促胰素类治疗药物，包括胰高血糖素样肽-1（GLP-1）受体激动剂利拉鲁肽和司美格鲁肽，以及双重GLP-1/葡萄糖依赖性促胰岛素多肽（GIP）受体激动剂替尔泊肽，为靶向PMOS代谢功能障碍提供了生物学上合理的机制。本综述审查了肠促胰素类治疗药物在该人群中的人体测量学和代谢效应的临床试验证据，重点关注育龄期女性，她们在备孕规划、治疗持续时间以及停药后的代谢和体重管理方面面临独特的挑战。现有文献显示，利拉鲁肽、司美格鲁肽和替尔泊肽可产生具有临床意义的体重、体质指数（BMI）和腰围降低，部分研究还证实了这些药物对内脏脂肪和异位脂肪 compartments 的优先效应。血糖和胰岛素抵抗结局在不同研究中存在差异，而血脂和血压效应仍未得到充分表征。尽管新兴数据提示高效能药物可能产生更一致的减重获益，但现有PMOS特异性证据尚未确定药物间的代谢优越性。现有证据的解读受到以下因素的限制：以低于肥胖适应症剂量的短期试验为主、常与二甲双胍联合使用，以及缺乏按表型分层的数据，使得这些药物在PMOS中的全部代谢潜力尚未被完全界定。需要更大规模、更长周期、更高剂量的试验来充分表征这些药物在PMOS中的人体测量学和代谢潜力。

主体内容总结

PMOS：代谢病理生理学与共病负担

胰岛素抵抗是PMOS的常见特征，高胰岛素-正葡萄糖钳夹研究报告显示，肥胖女性的患病率为75–95%，非肥胖女性约为60–75%。PMOS中胰岛素抵抗主要由胰岛素受体信号传导的内在缺陷驱动，其中胰岛素受体的丝氨酸磷酸化选择性损害骨骼肌和脂肪组织的葡萄糖摄取，同时保留雄激素刺激通路，该缺陷独立于体重存在。内脏脂肪蓄积作为第二个放大机制，即使BMI正常的女性也表现出较BMI匹配对照组更大的内脏脂肪组织（VAT），进一步加重胰岛素抵抗。PMOS中肥胖高度流行，荟萃分析估计肥胖患病率为49%，中心性肥胖为54%。

这一代谢负担延伸至广泛的共病。PMOS女性发生2型糖尿病（T2D）的风险增加3倍，且与BMI无关。代谢综合征在PMOS女性中的患病率高出2–3倍，阻塞性睡眠呼吸暂停（OSA）风险增加近10倍。动脉性高血压患病率较年龄和BMI匹配对照组高约50%，荟萃分析证实合并相对风险为1.45，卒中风险增加1.28倍，均独立于BMI。代谢相关脂肪性肝病（MASLD）影响约43%的PMOS女性。这些特征共同导致心血管风险显著增加，复合心血管疾病风险增加1.68倍，心肌梗死风险增加2.50倍，缺血性心脏病风险增加1.48倍。

GLP-1激动作用在PMOS中的理论依据

中心性肥胖加剧PMOS固有的胰岛素抵抗并加速更广泛的代谢表型，因此体重和脂肪分布代表该人群治疗干预的关键可修饰靶点。目前可用的肠促胰素类治疗药物包括GLP-1受体激动剂、双重GLP-1/GIP受体激动剂和二肽基肽酶-4（DPP-4）抑制剂。利拉鲁肽每日一次皮下注射，获批用于T2D（最高1.8 mg/日）和肥胖管理（3 mg/日）。司美格鲁肽每周一次皮下注射，获批用于T2D（最高2 mg/周）和肥胖管理（2.4 mg/周）。替尔泊肽作为首个双重GLP-1/GIP受体激动剂，每周一次皮下注射，获批维持剂量为5 mg、10 mg或15 mg。DPP-4抑制剂因体重效应基本中性，未纳入本综述。

GLP-1受体激动剂增强葡萄糖依赖性胰岛素分泌、抑制胰高血糖素释放、减少肝糖输出并改善外周胰岛素敏感性。在PMOS背景下，最临床相关的效应是降低高胰岛素血症，因为升高的胰岛素驱动卵巢和肾上腺雄激素合成并抑制肝脏性激素结合球蛋白（SHBG）产生，从而增加生物可利用睾酮。该代谢效应可先于可测量的体重下降出现。此外，GLP-1受体激动剂可能优先减少内脏和肝脏脂肪，并通过中枢和外周通路调节食欲和食物奖赏。双重GLP-1/GIP受体激动作用可能在白色脂肪组织中增强胰岛素信号传导并增加餐后脂质缓冲能力，减少脂质外溢和异位脂肪沉积，但这些机制性发现仍处于临床前阶段。

对人体测量学结局的影响：体重、BMI与中心性肥胖

利拉鲁肽在1.2–1.8 mg/日剂量下，BMI降低范围为1.1至3.2 kg/m²，体重降低3至9 kg，腰围降低3至5.5 cm，达到≥5%体重降低的参与者比例为38%至82%。1.8 mg/日剂量的随机安慰剂对照试验（RCT）显示体重较安慰剂降低5.2 kg（5.6%），BMI降低1.8 kg/m²。最大规模观察性队列中，利拉鲁肽加用至二甲双胍和生活方式治疗，平均体重降低9 kg，BMI降低3.2 kg/m²，约82%达到≥5%体重降低，32.9%达到≥10%。亚组分析显示，合并胰岛素抵抗、严重肥胖和较高代谢综合征风险的女性从利拉鲁肽获益更大。利拉鲁肽3 mg单药治疗较利拉鲁肽1.2 mg联合二甲双胍实现更大绝对体重降低（6.3 ± 3.7 kg vs 3.6 ± 2.5 kg）。MRI-based体成分评估显示利拉鲁肽1.8 mg使VAT降低18.6%、皮下脂肪组织（SAT）降低10.0%，肝脏脂肪降低44%，MASLD患病率在26周内下降三分之二。

司美格鲁肽在PMOS中的研究基于较低周剂量（0.5–1.0 mg）。单臂队列研究中，0.5 mg每周治疗3个月平均体重降低7.6 kg，近80%达到≥5%体重降低。前瞻性RCT证实司美格鲁肽联合二甲双胍较二甲双胍单药在16周内实现更大体重降低（?6.09 ± 3.34 kg vs ?2.25 ± 4.27 kg）。2年观察性研究显示，司美格鲁肽停药后继续二甲双胍的女性在两年内恢复约三分之一的治疗相关体重降低。

替尔泊肽方面，首个前瞻性RCT比较替尔泊肽5 mg每周联合二甲双胍与二甲双胍单药，联合组体重降低?10.4 ± 3.5 kg vs ?1.7 ± 2.5 kg，BMI降低?4.12 ± 1.37 vs ?0.68 ± 1.82 kg/m²，总脂肪百分比降低?5.65% vs ?1.93%，VAT面积降低?34.1 cm² vs ?4.7 cm²。真实世界数据显示PMOS亚组平均体重降低16.8%，54.1%达到≥15%体重降低。回顾性队列中4241名自我报告PCOS女性接受替尔泊肽，6个月平均体重降低14.91%，10个月为19.40%，与无PCOS女性无显著差异。

八项荟萃分析显示，GLP-1受体激动剂在PMOS中的合并体重降低约为?2.6至?5.9 kg，BMI降低?0.93至?2.42 kg/m²，腰围降低3.5至6.4 cm，利拉鲁肽-二甲双胍联合方案在所有分析中均优于任一单药。

对量表之外代谢结局的影响：胰岛素抵抗与血糖控制

利拉鲁肽1.2 mg/日可靠改善餐后血糖处理（120分钟OGTT），但未显著改变空腹胰岛素指标。1.8 mg剂量显著降低空腹血糖和HbA1c，但HOMA2-IR和Matsuda指数无显著变化。3 mg/日剂量下，利拉鲁肽显著改善胰岛素敏感性，HOMA-IR降低（p=0.035），Matsuda指数升高（p=0.028）。代谢综合征患病率在利拉鲁肽组从53%降至29%，二甲双胍组从60%降至47%。

低剂量司美格鲁肽（0.5 mg每周）显著改善空腹血糖、空腹胰岛素和HOMA-IR，即使在非应答者中亦观察到代谢改善。80%基线空腹血糖受损的PMOS女性实现空腹血糖正常化。1 mg每周联合二甲双胍产生与二甲双胍单药相当的血糖改善，但SHBG增加更大，游离雄激素指数（FAI）、睾酮和内脏脂肪指数降低更显著。2年观察性研究显示，司美格鲁肽停药后空腹血糖和120分钟OGTT血糖均回复至基线水平，糖耐量状态亦逆转，提示血糖获益需持续肠促胰素治疗维持。

替尔泊肽5 mg每周联合二甲双胍较二甲双胍单药显著更大程度降低空腹胰岛素（?11.54 ± 9.75 vs ?1.95 ± 8.26 mU/L）、HbA1c（?0.24 ± 0.31% vs +0.18 ± 0.37%）和HOMA-IR（?2.65 ± 2.18 vs ?0.86 ± 2.15），但空腹血糖和120分钟OGTT血糖未达组间显著差异。联合组还显示超敏C反应蛋白（hs-CRP）显著降低和脂肪因子谱有利转变。

荟萃分析层面，2025年一项RCT荟萃分析发现GLP-1受体激动剂显著降低空腹胰岛素、120分钟OGTT血糖和HOMA-IR，而2024年另一项荟萃分析报告HOMA-IR无显著差异。这些不一致可能反映药物、剂量、对照和人群差异。

对量表之外代谢结局的影响：血脂谱

利拉鲁肽1.8 mg在26周内使肝脏脂肪降低44%、MASLD患病率下降近三分之二，但甘油三酯、总胆固醇、HDL胆固醇和LDL胆固醇均无显著变化。利拉鲁肽3 mg在32周内显著降低甘油三酯和甘油三酯/HDL比值，总胆固醇、LDL和HDL无一致变化。司美格鲁肽联合二甲双胍显著降低LDL胆固醇，但出现HDL胆固醇降低。替尔泊肽联合二甲双胍较二甲双胍单药显著更大程度降低甘油三酯（?0.41 ± 0.74 vs ?0.09 ± 0.40 mmol/l）、总胆固醇和LDL胆固醇，但HDL胆固醇亦降低。荟萃分析结果不一致：一项报告LDL和甘油三酯无显著获益，一项显示HDL胆固醇显著降低，另一项报告甘油三酯显著降低而总胆固醇无变化。HDL降低可能反映主动减重期间的暂时性现象，极低热量饮食干预和SURMOUNT-1研究均观察到类似的HDL双相反应模式。

对量表之外代谢结局的影响：血压

两项PMOS特异性安慰剂对照利拉鲁肽试验在显著减重情况下未发现血压变化，与一般肥胖人群中观察到的收缩压降低2.8至7.4 mmHg形成对比。近期替尔泊肽RCT显示收缩压（?4.5 ± 4.86 vs ?0.5 ± 2.45 mmHg，p=0.006）和舒张压（?2.94 ± 3.64 vs +0.56 ± 3.72 mmHg，p=0.012）均出现显著组间降低。该差异是否反映替尔泊肽更高效能、双重GLP-1/GIP机制、更大减重幅度或研究设计差异尚待专门比较研究确定。

患者选择与监测

一般人群中，肠促胰素类药物获批用于BMI ≥ 30 kg/m²或BMI ≥ 27 kg/m²合并至少一种体重相关共病的成人慢性体重管理。2025年《柳叶刀》糖尿病与内分泌学委员会将临床肥胖定义为以过量脂肪蓄积伴客观可测量的器官功能障碍或日常活动受限为特征的慢性全身性疾病。AACE 2025共识将PMOS列为定义临床分期疾病的肥胖相关并发症。2023年国际循证指南推荐肠促胰素类药物可考虑在积极生活方式干预基础上用于PMOS女性肥胖管理。

个体层面，存在显著中心性或内脏脂肪蓄积、糖调节受损、妊娠期糖尿病史、MASLD或OSA的PMOS女性应被识别为代谢高危表型。首次就诊时可通过腰围、腰高比、空腹血糖或OGTT、FIB-4指数和OSA筛查问卷高效识别。无代谢高危表型的女性，在生活方式干预和二甲双胍充分依从至少三个月后未达到≥5%临床意义体重降低，可作为升级治疗的实用循证标准。代谢监测应超越体重和BMI，定期追踪腰围、腰高比、血压、空腹血糖和/或OGTT及血脂谱。

关键临床考量

现有PMOS研究中利拉鲁肽主要使用1.2–1.8 mg/日，低于肥胖批准剂量3 mg/日；司美格鲁肽多为0.5–1 mg/周，低于2.4 mg/周；替尔泊肽多为最高7.5 mg，低于最有效维持剂量10或15 mg/周。利拉鲁肽3 mg较较低剂量更大幅度的减重和更一致的胰岛素抵抗改善提示，现有文献中普遍存在的亚最大剂量可能系统性低估这些药物在该人群中的真实代谢潜力。基线肥胖严重程度与低至中等剂量治疗反应呈负相关，提示严重肥胖患者中较低治疗疗效可能更多是剂量不足而非真正的药理学无应答。16周试验的事后分析显示，达到≥10%体重降低的患者在HOMA-IR、空腹血糖、腰臀比和雄激素标志物方面较低应答者（5–10%）和非应答者（<5%）有显著更大改善，支持将≥10%体重降低作为有意义的代谢目标。

小型随机试验报告治疗期间月经规律性改善和停药后妊娠率升高。肠促胰素类药物未获批用于妊娠期，育龄期女性在整个治疗期间需有效避孕。替尔泊肽因胃排空效应可能改变口服避孕药吸收，口服避孕女性应在替尔泊肽起始后及每次剂量增加后4周内改用非口服方法或加用屏障方法。监管指南建议计划妊娠前停用司美格鲁肽至少2个月、替尔泊肽至少1个月，这与两者终末半衰期（司美格鲁肽约168–183小时，替尔泊肽约128小时）的药代动力学特征相符。停药至启动生育治疗期间应强化生活方式措施，可考虑起始或继续二甲双胍作为停药后维持治疗。二甲双胍妊娠期继续使用需单独评估，可能降低早产和妊娠相关高血压风险，但预防流产或妊娠期糖尿病的获益尚不确定。

证据缺口与未来研究优先方向

PMOS中缺乏长期对照数据，无法得出持续代谢获益或长期安全性的结论。尚无试验评估肠促胰素类药物在该人群中的心血管一级预防和主要不良心血管事件（MACE）硬终点影响。血脂和动脉性高血压在该人群中的效应仍未充分表征。多数试验使用T2D批准剂量而非肥胖批准剂量。尚无试验按PMOS表型分层结局。年轻育龄期女性的治疗依从模式亦未被系统研究。未来试验应延长至≥52周并含停药后随访，以肥胖批准剂量为主要干预，按PMOS表型和基线代谢风险分层疗效，建立妊娠暴露登记，并纳入心血管和患者报告结局。

结论

肠促胰素类药物治疗为PMOS女性的体重和代谢功能障碍管理提供了生物学基础的方法。现有研究支持体重、BMI和中心性肥胖的降低，而胰岛素抵抗、血糖指标和血脂谱的改善在不同研究中存在差异，血压证据仍有限。治疗选择应纳入个体代谢风险评估、耐受性和生育计划，监测应超越单纯减重。短期随访、较低剂量、异质性对照和频繁联合二甲双胍限制了关于比较疗效、剂量-反应关系及独立于减重的获益的结论。需要更长周期、随机、按表型分层的试验来阐明持续代谢结局、停药策略和应答预测因素。