心脏炎症与重构中的血小板-巨噬细胞相互作用

《Biochimica et Biophysica Acta (BBA) - Molecular Cell Research》：Platelet-macrophage crosstalk in cardiac inflammation and remodeling

　　

摘要

心肌损伤和慢性心脏病越来越被认识为由免疫和血栓信号网络之间的动态相互作用所驱动的多种细胞过程。虽然血小板和巨噬细胞已被广泛地分别进行了研究，但它们通过相互调节心脏炎症和重塑的分子机制仍然定义不完全。需要全面理解这种细胞间的对话，以明确将急性损伤反应与慢性适应性重塑联系起来的信号通路。在这些相互作用中，血小板-巨噬细胞之间的对话已成为损伤心肌内炎症反应和组织重塑的重要调节因子。除了传统的止血和先天免疫作用外，血小板通过粘附分子、可溶性介质和细胞外囊泡与巨噬细胞进行通讯，从而调节巨噬细胞的活化和功能重编程。血小板来源的介质，包括P-选择素、CD40L、PF4（CXCL4）、CCL5和血小板来源的细胞外囊泡，调节巨噬细胞的炎症信号传导、细胞因子产生、氧化还原平衡、代谢重编程以及与心脏重塑相关的促纤维化反应。在急性心肌损伤期间，这些相互作用促进免疫细胞募集、胞葬作用和组织修复；而持续的血小板-巨噬细胞通讯则促进慢性炎症、细胞外基质重塑和向心力衰竭的进展。本综述总结了目前关于血小板-巨噬细胞相互作用的分子认识，重点关注受体介导的信号传导、细胞外囊泡货物转移、免疫代谢调节和氧化还原依赖性通路。我们还讨论了将该轴与训练免疫和炎症记忆联系起来的最新证据，并突出了调节心血管疾病中适应性不良免疫重塑的潜在分子靶点。

引言

心血管疾病仍然是全球发病率和死亡率的首要原因，心肌梗死（MI）和慢性心力衰竭（CHF）代表了尽管治疗有所进展但仍存在的重大临床挑战[1]。心肌损伤现在越来越多地被认识为一种协调的免疫-血栓过程，而非纯粹以心肌细胞为中心的事件[2]、[3]。在此背景下，免疫血栓形成的概念应运而生，描述血小板、先天免疫细胞和凝血系统的协调激活作为基本的宿主反应机制，当失调时可促进组织损伤和不利的心脏重塑[4]、[5]。

血小板越来越被认为是塑造巨噬细胞募集和活化的早期免疫传感器[6]、[7]。固有和单核细胞来源的巨噬细胞群体对缺血性损伤、压力过载和代谢应激做出动态响应，采取多样化的表型和代谢状态，这些状态对梗死愈合和心室重塑具有关键影响[8]。虽然早期的炎症性巨噬细胞反应对于碎片清除和启动修复至关重要，但持续或误导向的巨噬细胞活化则导致适应性不良的纤维化、心室扩张和向心力衰竭（HF）的进展[9]。

与此同时，血小板现在被认识到是功能多样的免疫调节因子，其作用远远超出了传统止血的角色。活化的血小板释放广泛的趋化因子、细胞因子和脂质介质，表达免疫调节性表面配体，并释放细胞外囊泡（EVs），这些囊泡能够影响损伤心肌内的白细胞募集和功能[10]、[11]。实验和临床研究显示，血小板快速蓄积在缺血性心脏组织中，与单核细胞和巨噬细胞直接相互作用，塑造其募集和功能重编程[4]。

重要的是要区分血小板与循环单核细胞之间的相互作用和与组织驻留或浸润性巨噬细胞之间的直接相互作用。现有心血管疾病领域的大部分文献专注于循环中的血小板-单核细胞聚集体，这些聚集体作为单核细胞募集和炎症预激活的标志物和介导因子[12]、[13]、[14]。虽然这些研究为血栓炎症反应的早期阶段提供了重要见解，但血小板与分化型心脏巨噬细胞相互作用的后果定义不太清楚，也不能直接从血小板-单核细胞相互作用的发现中推断出来。在整个本综述中，源自血小板-单核细胞相互作用的证据主要在单核细胞募集和活化的背景下讨论，而血小板-巨噬细胞对话则特指发生在组织内影响巨噬细胞表型、炎症信号和心脏重塑的相互作用。

尽管取得了这些进展，但仍存在若干关键空白限制了全面理解血小板-巨噬细胞在心脏疾病中的相互作用。首先，血小板-巨噬细胞轴对心脏炎症和重塑的具体贡献相对于其他因素而言仍缺乏充分表征[2]、[6]。其次，现有研究往往强调急性心肌梗死，而持续的血小板-巨噬细胞信号如何促进非缺血性心肌病和心力衰竭中的慢性炎症、氧化还原失衡、代谢重编程和纤维化重塑仍然定义不清[9]。第三，新兴机制如EV介导的通讯、血小板对巨噬细胞抗氧化反应的影响印记以及训练免疫和免疫记忆等概念，主要在心外领域进行研究，尚未被整合到统一的心血管免疫学框架中[3]。最后，靶向免疫血栓形成的治疗策略主要集中于抑制血小板聚集或凝血，这增加了出血风险并限制了长期适用性[10]。

虽然血小板来源的信号已被广泛认可为巨噬细胞募集和活化的调节因子，但新兴证据表明这种通讯也可以以相反方向发生。巨噬细胞来源的细胞因子、组织因子和其他炎症介质可能增强血小板活化和本地血栓炎症反应[2]、[15]、[16]。然而，与血小板到巨噬细胞的信号传导相比，巨噬细胞到血小板的调节在心肌损伤中的机制和功能意义仍缺乏充分定义。

本综述将血小板-巨噬细胞对话整合为连接急性损伤和慢性重塑的核心轴，弥补当前心血管免疫学理解的不足。本综述特别关注血小板-巨噬细胞界面的分子信号传导、EV交换、代谢和氧化还原调节以及免疫记忆，明确以心脏病理学为框架。通过突出调节巨噬细胞功能而不过度抑制止血或先天免疫的上下文依赖性和可靶向通路，本综述旨在为限制病理性心脏重塑同时保留必要宿主防御的精准治疗识别转化机会。

章节片段

血小板超越血栓形成：免疫感知与信号传导

血小板越来越多地被认识到是免疫反应性细胞，积极参与炎症信号传导而非止血反应的被动效应器。尽管血小板无核，但它们通过模式识别受体（包括Toll样受体TLR2、TLR4和TLR9）以及Fc和补体受体积极参与免疫监视，使它们能够在心肌损伤期间检测损伤相关分子模式（PAMPs和DAMPs）[17]、[18]。在心肌梗死中，DAMPs如……

固有与单核细胞来源的心脏巨噬细胞

成年心脏容纳了由不同发育起源产生的异质性巨噬细胞群体，它们在稳态和疾病中执行非冗余功能。心脏固有巨噬细胞主要源自卵黄囊和胎儿肝脏前体细胞，在稳态条件下通过自我更新在局部维持，独立于循环单核细胞[39]、[40]。这些固有巨噬细胞通常以低表达或不表达CCR2为特征，并富集……

心肌损伤中的血小板-巨噬细胞聚集体

血小板和巨噬细胞之间的直接相互作用是心肌损伤后损伤组织内免疫协调的重要机制。然而，与循环中的血小板-单核细胞聚集体相比，血小板-巨噬细胞复合物在心肌中的直接可视化和表征研究仍然较少。在心肌梗死中，活化的血小板粘附到受损内皮和循环单核细胞上，形成血小板-白细胞聚集体，这些聚集体促成了白细胞……

血小板细胞外囊泡作为心肌损伤中的信号平台

细胞外囊泡代表了一种超越直接细胞接触的持续和远距离血小板-免疫通讯的关键机制。活化的血小板是循环细胞外囊泡的主要来源，释放从质膜脱落的较大微囊泡（100–1000 nm）和从内体区室衍生而来的较小类小泡囊泡（30–150 nm）[68]、[69]。新兴证据表明，血小板来源的细胞外囊泡（PEVs）可以通过……影响巨噬细胞表型和炎症信号传导。

心脏炎症和重塑中的氧化应激

氧化应激是心肌损伤的核心介质，将炎症与组织重塑联系起来。缺血性或血流动力学应激后过量的ROS产生会放大组织损伤和炎症信号传导，并促进纤维化信号传导[84]、[85]。巨噬细胞整合这些氧化还原信号以调节炎症和修复反应[86]。

血小板对巨噬细胞ROS产生的调节

活化的血小板通过多种机制影响巨噬细胞中的ROS生成，包括受体介导的信号传导、脂质……

无菌性心脏损伤中的免疫血栓形成

免疫血栓形成是涉及血小板、免疫细胞和凝血系统的协调反应，将炎症与血栓形成联系起来。虽然最初在感染性环境中被表征，但现在已充分认识到免疫血栓形成可以在心肌梗死和慢性心脏应激期间异常激活[2]、[19]。在心肌梗死后，来自坏死心肌细胞释放的DAMPs激活血小板和先天免疫细胞，在冠状动脉内启动局部免疫血栓反应……

损伤心脏中的训练免疫

训练免疫是指先天免疫细胞在初次刺激后获得持久功能适应的能力，从而改变对后续挑战的反应[109]、[110]。与适应性免疫记忆不同，训练免疫通过表观遗传和代谢重编程而非抗原特异性发挥作用，并且越来越被牵涉到慢性炎症性疾病和心血管疾病中[111]。虽然训练免疫已被充分表征……

靶向血小板-巨噬细胞轴的理由

血小板活化和巨噬细胞驱动炎症的汇合代表了心脏损伤和重塑中的节点，提供了超越传统抗血栓或抗炎策略的治疗干预机会。传统抗血小板和抗凝治疗可有效减少缺血性事件，但并不能完全解决血栓炎症信号传导，且往往增加出血风险[123]、[124]。相反，全身性免疫抑制可能……

结论与未来方向

血小板-巨噬细胞对话是连接免疫激活、血栓炎症和心脏重塑的核心轴。现有证据有力地支持血小板来源信号在调节巨噬细胞募集、活化和功能重编程中的作用，而巨噬细胞对血小板行为的反向效应仍然定义不充分。阐明这些巨噬细胞到血小板的途径对于建立更全面理解……至关重要。

CRediT作者贡献声明

Firdos Ahmad：写作——审阅与编辑，写作——原稿撰写，概念构思。
Rizwan Qaisar：写作——审阅与编辑，写作——原稿撰写。
Meganathan Kannan：写作——审阅与编辑，写作——原稿撰写。
Abdul W. Ansari：写作——审阅与编辑，写作——原稿撰写。

伦理批准

不适用。

关于生成式AI和AI辅助技术在写作过程中的声明

在撰写过程中，AI被谨慎地用于润色手稿语言。

资助

Firdos Ahmad受沙迦大学竞争性研究基金（24010901173）和目标性研究基金（25010901182）的支持。

利益冲突声明

作者声明不存在已知的可能影响本论文所报告工作的竞争性经济利益或个人关系。

Firdos Ahmad | Rizwan Qaisar | Meganathan Kannan | Abdul W. Ansari

基础医学科学，沙迦大学医学院，沙迦，阿联酋，邮编27272