癌症中的内皮功能障碍：抗癌治疗中被忽视的前沿领域

《Biochimica et Biophysica Acta (BBA) - Reviews on Cancer》：Endothelial dysfunction in cancer: A neglected frontier in anticancer therapy

　　

• 癌症与原发性肿瘤、全身及微血管循环中的内皮功能障碍（ED）相关。
• ED 决定癌症风险、进展和治疗结局。
• ED 在癌症和心血管疾病（CVDs）中的机制和风险因素相似。
• CVD 治疗可缓解 ED，而抗癌治疗会因癌症治疗相关心血管毒性（CTR-CVT）而加剧 ED。
• 有必要抑制 CTR-CVT 驱动机制，以减少 CTR-CVT 相关 ED。

引言

内皮是人体最大的器官。它由内皮细胞组成，覆盖血管的广阔内表面，并可对多种体液和血流动力学刺激作出反应[1]。内皮细胞不仅调节血流和灌注（最初被发现的功能）[2]，还调节血管对促炎和促血栓刺激时的白细胞黏附和血小板激活，以及大量其他生理和病理生理反应，这些反应对血管稳态至关重要，其失衡会诱发并推动心血管疾病（CVDs）的进展[3]。实际上，内皮功能障碍（ED）最初被定义为受损的一氧化氮（NO）依赖性血管舒张功能[4]，经过多年发展，ED 的定义已扩展至涵盖更广泛的一组 ED 表型[5]。

此外，ED 不仅参与 CVD 的发生和进展，也存在于恶性肿瘤中，不仅存在于原发肿瘤，也存在于转移器官和全身循环的血管中。重要的是，抗癌治疗会导致或加剧已有的 ED，这里将其定义为癌症治疗相关 ED（CTR-ED）。

值得注意的是，最新证据表明，CVD 患者患癌症的风险增加[6]，且癌症本身会驱动 CVD[7]。因此，ED 的某些病理生理机制似乎被 CVD 和癌症所共有。然而，癌症和 CVD 患者是否表现出相同或不同的 ED 表型，以及程度如何，目前尚不清楚，因为 CVD 和癌症中的 ED 内型既有一定相似性也有不同之处。关键在于，从治疗干预的角度来看，CVD 和癌症治疗对内皮功能的影响截然不同：CVD 治疗，如他汀类药物、肾素-血管紧张素系统抑制剂、钠-葡萄糖共转运蛋白2（SGLT2）抑制剂以及许多其他心血管药物[3]、[8]，通常可改善内皮功能；而大多数，如果不是所有抗癌治疗，都会损害血管保护性内皮功能[9]（图1），从而导致 CTR-ED。鉴于 CTR-ED 参与癌症治疗相关心血管毒性（CTR-CVT）的证据[7]、[8]，目前迫切需要进行范式转变，转向更具内皮安全性的抗癌治疗。

因此，本综述旨在提供 ED 定义的更新，概述 ED 在 CVD、原发肿瘤、转移器官和全身血管中的病理生理和治疗意义，以及 CTR-ED，为以下观点提供证据支持：在抗癌治疗期间和治疗后，ED 影响癌症患者的抗癌治疗结局和 CVD 风险。

由于 ED 最初是根据血流介导的血管舒张（FMD）反应在 CVD 患者中诊断的，该反应测量 NO 依赖性血管舒张，并已在临床试验中显示出预后价值[10]、[11]，因此 ED 最初被定义为受损的 NO 依赖性功能[4]。实际上，NO 是最为人知的内皮衍生介质，由钙/钙调蛋白依赖性一氧化氮合酶的 III 型（现称为一氧化氮合酶 3，NOS3/eNOS）从氨基酸 L-精氨酸合成[1]。NO 的生理作用通过可溶性鸟苷酸环化酶介导，该酶通过环鸟苷酸介导的信号通路调节血管张力和血压。

然而，NO 还通过多种蛋白中半胱氨酸残基的 S-亚硝基化发挥作用[12]。例如，NO 衍生信号通过形成 S-亚硝基辅酶 A 影响细胞中间代谢并保护器官免受急性损伤[13]。因此，eNOS 衍生的 NO 生物利用度受损的后果远不止血管舒张和器官灌注受损。实际上，内皮衍生的 NO 对血管和器官的保护作用已得到充分证实，例如在 eNOS 缺陷小鼠中观察到更明显的器官损伤[13]。因此，内皮介质现在被认为不仅调节内皮依赖性血管舒张和组织灌注，还协调血管稳态的多个方面[3]。此外，血管稳态还受到除 NO 以外的其他信号分子调节，这些分子有时被称为"气态信号分子"，如一氧化碳（CO）[14]、硫化氢[15]和氰化氢[16]，以及许多其他介质和调节因子[2]，包括前列环素（PGI2）[2]、腺苷[17]、环氧二十碳三烯酸[18]、血栓调节蛋白（THBD/TM）[19]和组织因子途径抑制剂（TFPI）[20]。

越来越多的证据表明，所有 ED 的风险因素，包括经典风险因素（如高胆固醇血症和高血压）和新型环境风险因素（如交通噪音暴露和空气污染），都会共同损害 NO 依赖性血管保护功能并促进氧化应激，驱动促血栓和促炎的内皮表型，最终导致 CVD 的发生[3]、[21]。众多研究已探讨了 ED 在 CVD 发病机制中的作用，之前的综述已综合了这些发现[22]、[23]。值得注意的是，仅将 ED 与受损的 NO 依赖性功能联系起来是一种过度简化，因为它应指一种广泛的功能失调性内皮表型，包括内皮功能障碍的多个方面[3]、[24]、[25]、[26]（图2）。

自 20 世纪 60 年代以来，ED 的定义经历了演变，当时内皮细胞失去静息表型与促炎因子的激活相关[27]。1988 年，Pober 提出内皮细胞激活最终将导致 ED，即使没有明显的内皮损伤[28]。在此背景下，当内皮细胞的静息表型受到干扰时即发生 ED，这种干扰可以是暂时性的（可逆）或永久性的（不可逆）。1998 年，Hunt 和 Jurd 定义了 ED 的五个核心特征：血管完整性丧失、白细胞黏附分子表达、从抗血栓表型向促血栓表型转变、细胞因子产生以及人白细胞抗原分子上调[27]。后来，Segers 等人[29]将 ED 描述为一种复杂的病理生理状态，涵盖内皮细胞中与疾病相关的遗传、表观遗传、转录组、蛋白组、代谢、形态和功能改变。他们还将 ED 分类为一种可从轻度进展至重度的情况，仅重度状态为不可逆。最后，在一篇共识论文中，欧洲心脏病学会的多个工作组将 ED 定义为一种表型谱，与血管张力、通透性、炎症和去分化方面病理生理异质性改变相关，均导致稳态性内皮功能的丧失[5]。

基于这些定义，并考虑内皮细胞在整个循环中的异质性和疾病特异性表型，ED 可定义为一种疾病和器官特异性的内皮内型谱，其特征为稳态性内皮功能的丧失。

越来越多证据认识到癌症和 CVD 共享风险因素和发生机制[30]，如衰老[31]、[32]、炎症和氧化应激[33]、性激素水平[34]、[35]、[36]、肠道菌群失调[37]、[38]、[39]和肥胖[40]、[41]。这一观点得到了重大流行病学和临床证据的强力支持，这些证据表明 CVD 和癌症表现出各种相似性和可能的相互作用[42]、[43]、[44]，以及流行病学证据表明持续存在的恶性疾病会增加癌症患者患 CVD 的风险，反之亦然[45]、[46]、[47]。实际上，与无 CVD 者相比，CVD 患者患癌症的风险显著更高[48]。此外，反应性充血受损是 CVD 的重要风险因素[49]，同时也使人体患实体癌的风险增加了两倍[50]。最近在美国，癌症患者的 CVD 住院率增加了 23.2%，而无癌症患者的住院率下降了 10.9%[47]。此外，癌症诊断独立相关于心血管相关死亡和非致死性发病风险的显著增加，与癌症部位无关[45]。而且，癌症幸存者患 CVD 的风险显著增加，尤其是心力衰竭（HF），且这种风险独立于传统心血管风险因素[46]。实际上，HF 患者患癌症风险增加以及癌症患者患 HF 风险增加表明，癌症和 HF 发病机制之间存在密切联系，Kadowaki 等人最近将其概念化为心脏-癌症轴[51]。

动物研究也支持 ED 作为 CVD 和癌症共同病理生理特征的概念。例如，衰老的内皮细胞通过其衰老相关分泌表型（SASP）增加了小鼠脉络膜黑色素瘤细胞的迁移，该表型以释放促炎细胞因子、生长因子和蛋白酶为特征[52]。功能障碍的内皮细胞也促进了路易斯肺癌小鼠模型中的转移性播散[53]。此外，心激肽骨膜蛋白（POSTN）水平升高——一种急性（心肌梗死）和慢性心功能障碍的标志物——与小鼠乳腺和肺癌的生长正相关[54]。此外，将心肌梗死后衰竭的心脏异体移植到最初健康但携带 Wnt 信号通路调节因子 APC 基因 850 密码子截短突变（Apcmin）的小鼠体内，导致自发性肠道肿瘤生长增加[55]。最后，经横腹主动脉缩窄诱导心脏肥厚的小鼠发展出更大的原发肿瘤，增殖率更高，转移性病灶更多[56]。

在 ED 相关基因中鉴定出的共享遗传变异可增加 CVD 和癌症的风险，提供了共同潜在通路的额外证据。例如，NOS3 中的单核苷酸变异 rs1799983 和 rs2070744 被发现与人类 CVD 易感性相关[57]，并能准确预测患者的抗癌治疗反应、复发和死亡率[58]、[59]、[60]。此外，NOS3 中可变数目串联重复的某些基因型与儿童急性淋巴细胞白血病相关[61]。而且，缺氧驱动的人肿瘤内皮细胞（TECs）中经典内皮生物标志物细胞间黏附分子 1（ICAM1）的表达与癌症复发风险增加和患者预后较差相关[62]。较高的血浆 ICAM1 水平也与 CVD 风险增加相关[63]。

章节摘要

癌症中的 ED

虽然全身循环中的 ED 驱动 CVD[64]，但原发肿瘤和转移器官的微血管分别控制癌症的内渗和外渗动态，从而控制癌细胞播散速率[65]。因此，无论是原发肿瘤、转移微环境还是全身循环中的 ED，都通过影响原发肿瘤和转移器官的局部微环境来主动塑造肿瘤生物学，而全身性 CTR-ED

CTR-ED

ED 可被抗癌治疗通过多种机制进一步加剧[120]、[121]，形成一种被称为 CTR-ED 的 ED 表型，以此强调其在多种被称为癌症治疗相关心血管毒性（CTR-CVT）的抗癌治疗心血管并发症中的作用。因此，CTR-ED 可能不仅导致癌症患者心血管事件发病率增加[120]，也影响癌症幸存者[121]。

令人惊讶的是，尽管机制差异如此之大，大多数——如果不是所有——抗癌治疗

现代肿瘤学的未来展望

鉴于预计到 2050 年每年新发癌症病例数将增加至 3500 万，每五个人中就有一人在一生中患癌，目前正在不断努力改善治疗的疗效和安全性。因此，现代肿瘤学正从传统的全身化疗和放疗转向精准治疗，后者靶向癌细胞同时最大限度地减少对健康组织的损害。近年来已取得巨大进展，简要

结论

新兴证据表明 CVD 和癌症中 ED 的风险因素和致病机制存在重叠，强调了需要对该领域中内皮生物学进行整合理解。ED 曾被视为仅 CVD 的标志，现在也被认为是癌症病理生理学中的关键因素，以及决定抗癌治疗心血管反应的因素。实际上，内皮细胞是肿瘤微环境的关键组成部分，它们要么促进肿瘤生长，要么如果

作者贡献
M.Sm.、S.C.、J.W.和 M.St.起草了本手稿，M.Sm.、S.C.撰写了最终手稿。M.Sm.和 J.W.制作了表格，E.H.M.、S.C.和 M.Sm.制作了图片。所有作者均批准了手稿最终版本。

生成式 AI 及 AI 辅助技术在手稿准备过程中的声明
在准备本作品期间，作者未使用 AI 工具。

利益冲突声明
Marta Smeda - 无利益冲突需声明。
Ebrahim H. Maleki - 无利益冲突需声明。
Joanna Wietrzyk - 无利益冲突需声明。
Marta Stojak - 无利益冲突需声明。
Stefan Chlopicki - 无利益冲突需声明。

致谢
本工作由波兰科学基金在虚拟研究所和 ADEVASCO 项目框架内资助（编号：UoF/03-WIB-3/2023-003）。

Marta Smeda | Ebrahim H. Maleki | Joanna Wietrzyk | Marta Stojak | Stefan Chlopicki