《Biomedical Signal Processing and Control》：Microfluidic system and method for synchronous simulation of periodic pulsatile blood flow velocity and pressure in local human microvessels
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摘要在体外精确再现复杂的血流环境仍然是一项挑战，其核心难点在于对血流速度、压力和周期性搏动特征的精确调控。针对这一问题，本研究提出了一种复杂的微血管血流环境调控方法，以实现局部微血管内速度、压力和搏动特征的可控模拟。首先，通过理论分析和计算流体力学仿真验证了结合上游流速控制与
摘要
在体外精确再现复杂的血流环境仍然是一项挑战，其核心难点在于对血流速度、压力和周期性搏动特征的精确调控。针对这一问题，本研究提出了一种复杂的微血管血流环境调控方法，以实现局部微血管内速度、压力和搏动特征的可控模拟。首先，通过理论分析和计算流体力学仿真验证了结合上游流速控制与下游流体力学阻力调控的协同调控策略的可行性。随后，搭建了一个流体调控平台，研究恒流条件下理论预测压力与实测压力之间的偏差，并在此基础上提出了一种压力修正策略。为提高搏动血流的模拟效果，进行了流体动力学分析和结构优化，以减少压力响应滞后和波形失真，从而增强搏动压力波形再现的准确性。最后，采用模块化聚醚醚酮（PEEK）微管替代芯片内流体力学阻力，提高了动态血流微环境调控的灵活性和便捷性。进一步开展了富血小板血浆（PRP）实验以验证所提出策略的有效性。通过引入流体界面隔离机制，该系统有效防止了PRP的非牛顿流体行为干扰流体力学阻力通道中的线性压力调控。该方法为体外血流调控提供了一种便捷、高效且精确的策略，有助于推进与血流相关的生理、病理及药理机制研究。
引言
血流环境作为人体生理系统的重要组成部分，在维持生理功能（如氧气运输、药物代谢和渗透压调节）以及参与病理过程（如心血管疾病和肿瘤转移）方面发挥着关键作用[1]。由于体内环境的复杂性和有限可控性，加之伦理约束，在体外重建血流环境以模拟人体血液循环特征已成为研究血流条件对生理和病理过程影响的重要方法和补充手段[2], [3]。该方法有效克服了传统体内实验的局限性，使研究人员能够阐明疾病机制、优化治疗策略，并推动个性化医学和再生医学的发展[4], [5]。
体内血流环境受多种因素影响，包括血管几何形状、血液成分和心脏泵血功能。此外，不同血管区域之间（如动脉和静脉）存在显著差异。由于血管网络架构高度复杂，体外研究通常仅限于重建局部血管段。然而，这些局部血管内的血流环境仍受到上游流入和下游流出条件的影响。在此背景下，流速和压力等关键参数通常被引入以精确表征流动特征，并实现对局部血流环境的可控调控[6]。此外，3D生物打印等技术的快速发展为体外重建复杂血管结构提供了技术支持[7], [8]。同时，商用血液替代品能够真实模拟天然血液的生物流变学特性[9], [10]。因此，体外精确模拟血流环境在很大程度上取决于对这些关键参数的精确控制。
在体外模拟方法中，物理血流系统和计算流体力学（CFD）模型在血流相关生理和病理过程研究中均发挥着重要作用。CFD方法可根据医学影像数据重建患者特异性血管几何形状，并快速模拟流速、压力分布和剪切应力变化；然而，其主要用于分析和预测[11], [12]。相比之下，物理血流系统通常具有更强的实验适用性，因为它们允许灵活调整关键参数，并为实验研究提供有力支持。然而，构建此类系统通常需要复杂的流体控制电路，并高度依赖高精度机械组件，如叶轮泵[13], [14], [15]或旋转血液泵[16], [17], [18]来控制搏动流。此外，通常还需要高精度流量和压力传感系统进行精确控制。这种对高端硬件和复杂系统集成的依赖导致成本高昂，严重限制了其广泛应用。此外，这些系统主要针对大血管流动模拟而设计，通常不适用于微血管和毛细血管尺度的研究。近年来，微流控芯片技术凭借其模块化集成、高可控性和精确血管重建能力[19], [20]，已成为体外重建微血管血流环境的关键平台。
血流特征包括速度、压力以及由心脏周期性收缩和舒张产生的搏动特征（包括波形、频率和振幅）。使用微流控芯片在体外再现如此复杂的环境仍然具有挑战性[21]。在许多研究中[22], [23]，仅模拟了流速——这是相对容易控制且被广泛研究的一个方面——而其他关键特征往往被忽视，导致所构建环境与体内实际情况存在显著差异。为解决这一问题，一些研究进一步考虑了心脏搏动的影响。例如，Kim和Park等人[24]利用Elveflow软件调节压力控制器参数，从而精确调整施加在血液模拟液储液器上的气压以产生搏动流。Chen等人[25]开发了一种基于微流控芯片的心脏脉冲发生器，其中柔性聚二甲基硅氧烷（PDMS）膜通过气动阀系统的精确时序控制进行驱动，在微通道网络中产生生物仿生搏动波形，实现微循环系统的体外模拟。尽管这些研究在搏动流模拟方面取得了进展，但仍存在一些局限性。例如，搏动流通过搏动气压和PDMS膜变形进行间接控制，导致调控机制复杂，并且在高速高压条件下会出现波形失真。此外，尽管微血管内的压力梯度对于驱动血流和调节物质转运至关重要[26], [27], [28], [29], [30]，但这些研究通常未纳入血压模拟。由于体外构建环境与体内实际情况之间的差异，以及系统构建的复杂性和高成本，这些方法在血流相关生理和病理研究中的应用仍然有限。因此，迫切需要开发一种既灵活又具有成本效益的系统方法，用于模拟和调控复杂的血流环境，以满足多样化的实验需求。
本研究基于微流控芯片技术，通过分析微血管中血流特征的形成机制，提出了一种模拟和调控复杂微血管血流环境的综合方法。具体而言，引入了一种结合上游流速控制与下游压力调控的方法。首先，基于压降方程建立了流速与压力之间的关系，并通过CFD仿真在理论层面验证了搏动流和压力调控的可行性。随后，搭建了一个体外微血管实验平台，分析稳态流动条件下流体压力、流速和流阻之间的线性响应关系。通过引入搏动流输入，实验研究了系统的压力响应，并通过优化连接管道结构提高了动态响应性能。在此基础上，提出了一种使用外部聚醚醚酮（PEEK）微管的模块化流阻方案，以增强压力调控的灵活性和可更换性。最后，考虑到真实血液样流体的非牛顿特性，提出了一种基于流体界面隔离的自适应优化策略，并通过富血小板血浆（PRP）灌流实验验证了其可行性。
章节摘要
复杂微血管血流环境模拟方法的发展
本研究聚焦于局部微血管网络，其中血流环境的模拟和调控主要涉及血流速度、血压以及心脏搏动引起的周期性搏动特征。微血管内的血流通常呈现稳定的层流状态（ < 2300）。为了在理论层面清晰地阐明流速与压力之间的线性关系，本研究最初将血液简化为
复杂微血管血流环境模拟方法的数值验证
本节主要基于CFD数值仿真结果，提取和分析流场的压力分布云图和瞬态响应波形。在恒流和搏动流两种条件下，评估了图4所示的血流环境调控方法（结合上游流速控制与下游流体力学阻力调控）的可行性。此外，还对流动场的动态演化特征进行了分析。
结论
针对体外微血管血流系统中流速和压力调控的困难，本研究提出了一种协同控制方法，用于重建体外微血管血流动力学环境。通过结合理论公式与CFD数值仿真，分析了上游流速调控和下游流阻调控的可行性。结果表明，下游通道的流阻能够主导压力。
CRediT作者贡献声明
杜智昌：写作——审阅与编辑、可视化、资金获取。林郁睿：写作——初稿撰写、软件、调查研究。胡晓龙：数据整理、概念构思。庞凯迪：软件、调查研究。曹林华：软件、方法学。林北辰：方法学、资金获取。黄燕：可视化、软件。杨少辉：监督指导、概念构思。
利益冲突声明
作者声明，不存在已知的竞争性经济利益或个人关系，这些关系可能影响到本文所报告的工作。
致谢
本工作得到了国家自然科学基金（项目编号：32201185和42206193）以及福建省自然科学基金（项目编号：2021H6008和2024J01718）的资助。
杜智昌|林郁睿|胡晓龙|庞凯迪|曹林华|林北辰|黄燕|杨少辉
