《Bioorganic Chemistry》：Anti-inflammatory neoclerodane diterpenoids with diverse oxacyclic frameworks from
Croton laui
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•从 Croton laui中分离得到三十六种未描述的neo-落叶醇类二萜。•Crolatinoids D–G（1–4）具有独特的6/6/5/5稠合杂环骨架。•七种分离物表现出显著的抗炎活性。•化合物59同时抑制NF-κB和MAPK信号通路。•化合物59在斑马鱼炎症模型中表现
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从 Croton laui中分离得到三十六种未描述的neo-落叶醇类二萜。
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Crolatinoids D–G（1–4）具有独特的6/6/5/5稠合杂环骨架。
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七种分离物表现出显著的抗炎活性。
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化合物59同时抑制NF-κB和MAPK信号通路。
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化合物59在斑马鱼炎症模型中表现出显著的体内疗效。
引言
落叶醇类是一类结构多样的双环二萜化合物，广泛分布于植物、苔类和海洋生物中[1]，[2]。其非凡的结构多样性主要源于对十氢萘核心和C-9侧链的多种氧化修饰，从而产生大量五元及六元含氧环系（如呋喃、内酯、四氢呋喃和环缩酮），极大地扩展了立体化学的复杂性。这种结构上的多样性赋予了落叶醇类化合物极为广泛的生物活性谱，例如著名的昆虫拒食活性[3]，以及salvinorin A独特的非氮基κ-阿片受体激动活性[4]。复杂结构多样性与多种功能生物活性的结合吸引了合成化学家和药物化学家的广泛关注[5]，[6]，[7]，[8]，[9]。
炎症是参与多种慢性疾病的基本病理过程[10]。糖皮质激素和非甾体抗炎药是目前炎症性疾病临床治疗的主要药物。然而，其相关的不良反应[11]及类固醇耐药性的增加[12]为发现新型且更安全的抗炎替代药物带来了巨大动力。在此背景下，药用植物及其次生代谢产物长期以来被认为是抗炎药物的丰富来源，提供多样的化学骨架和多重靶点机制[13]，[14]，[15]。在植物来源的代谢产物中，落叶醇二萜类化合物已崭露头角，成为一类具有抗炎活性的天然产物[16]，有望作为开发新治疗药物的先导化合物。
Croton laui Merrill & F. P. Metcalf（大戟科），是原产于中国海南省的一种民族医药重要植物，已被记载为含有多种具有细胞毒性、抗菌和抗炎活性的二萜化合物的丰富来源[17]，[18]，[19]，[20]，[21]，[22]，[23]。作为我们持续从大戟科民族药用植物中发现生物活性二萜的努力之一[21]，[22]，[23]，[24]，[25]，对C. laui树皮的植物化学研究使其分离得到六十种neo落叶醇二萜（1–60），其中包括三十六种先前未描述的化合物（1–36）和二十四种已知类似物。其结构通过全面的波谱分析、量子化学计算和单晶X射线衍射得以确定。值得注意的是，这些二萜具有复杂多样的含氧环系，化合物1–4展现出独特的6/6/5/5稠合杂环骨架。所有分离物均进行了抗炎活性评价，并进一步研究了其潜在机制。在此，我们报告了这些neo落叶醇二萜的分离、结构鉴定及抗炎活性评价结果。
各章节摘录
一般实验方法
NMR谱图在Bruker Avance III 400、500、600和/或800 MHz spectrometers上采集，以残余溶剂信号作为内标。ECD和UV谱图在JASCO J-815旋光光谱仪上采集。旋光度在室温下使用Autopol VI旋光仪测量。IR谱图在Thermo Scientific IS5光谱仪上使用KBr压片法获得。熔点使用SGM X-4熔点仪（上海精密科学
化合物1–36的结构鉴定
Crolatinoid D（1）经(+)-HRESIMS和13C NMR数据测定，被确定为分子式C22H24O8，对应十一个不饱和度（DoUs）。其1D NMR数据（表S1）显示出典型的β-取代呋喃环信号（δH 6.46, 7.40, 7.44；δC 108.8, 126.1, 139.5, 143.6）、两个双键（δC 131.6, 132.1, 133.9, 143.1）和两个酯羰基（δC 166.4, 173.5），共占七个不饱和度。因此，剩余的四个不饱和度归因于四环核心骨架。
结论
总之，对原产于中国海南省的民族药用植物Croton laui树皮进行植物化学研究，获得六十种neo落叶醇二萜化合物。其中，三十六种化合物crolatinoids D–Z和AA–AM（1–36）为首次报道。从结构上看，这些二萜化合物展现出通过氧桥在不同位置对之间形成的五元及六元含氧环系的显著多样性，包括12,20-、17,20-、15,16-、19,20-，
CRediT作者贡献声明
Zong-Yi Zhang：撰写——初稿、可视化、验证、软件、资源、方法学、调查研究、数据管理。Ying Li：可视化、软件、资源、方法学、调查研究、数据管理。Rui-Yao Fu：可视化、资源、调查研究、数据管理。Jin-Hai Yu：监督、项目管理。Jin-Xin Zhao：撰写——审阅与编辑、撰写——初稿、监督、项目管理、资金获取、概念设计。Jian-Min Yue：
伦理声明
本研究按照ARRIVE（动物研究：体内实验报告）指南进行。本研究经中国科学院上海药物研究所批准。
利益冲突声明
作者声明不存在可能影响本文工作的已知竞争性经济利益或个人关系。
致谢
衷心感谢国家自然科学基金（编号：22494691、22237007和22577140）、中国科学院战略性先导科技专项（编号：XDB0830000）以及赛诺菲奖学金项目的资助。感谢海南
Zong-Yi Zhang|Ying Li|Rui-Yao Fu|Jin-Hai Yu|Jin-Xin Zhao|Jian-Min Yue
