《Children》：Insulin Resistance in Children and Adolescents: A Conceptual Framework Linking Candidate Biomarkers to Pathophysiological Domains
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背景/目的： 儿童和青少年胰岛素抵抗（IR）具有异质性，受青春期、肥胖、生长发育及发育因素影响。空腹胰岛素和稳态模型评估胰岛素抵抗指数（HOMA-IR）等常规测量指标因检测方法变异性及缺乏普遍接受的阈值，在儿科特异性方面存在局限。本综述提出一个将候选生物标志物
背景/目的： 儿童和青少年胰岛素抵抗（IR）具有异质性，受青春期、肥胖、生长发育及发育因素影响。空腹胰岛素和稳态模型评估胰岛素抵抗指数（HOMA-IR）等常规测量指标因检测方法变异性及缺乏普遍接受的阈值，在儿科特异性方面存在局限。本综述提出一个将候选生物标志物与儿童IR相关生物学领域联系起来的概念框架。方法： 研究人员检索了截至2026年8月的PubMed/MEDLINE和Google Scholar数据库，检索词涵盖儿童IR、肥胖、青春期及候选生物标志物。优先纳入儿童和青少年研究；成人研究仅选择性用于机制背景阐释。生物标志物作为生物学领域的代表性示例被选取，而非经过验证的诊断组合。结果： 该框架包含四个相互作用的领域：细胞内胰岛素信号传导（细胞内镁）、脂肪组织功能障碍（瘦素、脂联素）、炎症激活（脂质运载蛋白-2、白细胞计数、高敏C反应蛋白）和内皮功能障碍（不对称二甲基精氨酸）。音猬因子N端片段、骨钙素、催产素和中枢食欲调节通路被视为跨领域的发育、骨骼及神经内分泌调节因素。各标志物在证据成熟度、检测标准化和临床就绪性方面存在显著差异。结论： 该框架具有假设生成性质，不代表经过验证的时间序列、诊断分期系统或常规生物标志物组合。在生物标志物指导的方法能够改善风险预测、分类或结局之前，需要采用标准化检测方法、青春期特异性参考区间并评估增量临床价值的纵向儿科研究。
主体内容总结
1. 引言
儿童和青少年期胰岛素抵抗（IR）与血糖调节异常、代谢功能障碍相关脂肪性肝病、血脂异常、高血压及日后2型糖尿病的风险增加相关。然而，肥胖、高胰岛素血症、IR、糖耐量受损和2型糖尿病是重叠但不可互换的表型。并非每个肥胖儿童都存在IR，在已确诊2型糖尿病中识别的生物标志物不能自动解释为儿童IR的早期预测指标。空腹胰岛素和稳态模型评估胰岛素抵抗指数（HOMA-IR）是儿科研究中常用的替代测量指标，但其解读受年龄、性别、青春期分期、肥胖程度、种族、空腹条件、生物学变异及检测间差异影响。因此，空腹胰岛素和HOMA-IR不应单独用于定义个体儿童的代谢状态。近期研究通过考察发育信号通路、细胞外囊泡和骨源性内分泌调节，拓宽了儿童IR的生物学视角，支持儿童IR在生物学上具有异质性、难以用单一替代指标充分表征的观点。
2. 文献检索与生物标志物选择
本叙述性综述基于截至2026年8月对PubMed/MEDLINE和Google Scholar的文献检索。检索概念涵盖"儿童胰岛素抵抗""儿童期肥胖""青少年胰岛素抵抗""镁""脂联素""瘦素""脂质运载蛋白-2""白细胞计数""ADMA""音猬因子""骨钙素""催产素""青春期""炎症""内皮功能障碍"及"食欲调节"。优先纳入儿童和青少年研究，当儿科证据有限时选择性使用成人研究提供机制背景。参考文献依据生物学相关性、儿科适用性、方法学质量及与所提框架的相关性进行叙述性选择。本文章并非系统综述或荟萃分析。生物标志物作为不同生物学领域的代表性示例被选取，而非全面的诊断组合或证据水平等同的标志物。已确立的临床变量——包括肥胖程度、血压、血糖指标、血脂谱、肝脏相关评估、家族史、青春期状态、饮食、睡眠、体力活动和心理社会背景——在临床护理中仍然至关重要。
3. 相互关联领域的概念框架
所提框架包含四个相互作用的生物学领域和一组跨领域调节因素。该组织方式旨在促进对机制异质性的解读，而非建立时间序列。四个主要领域——细胞内胰岛素信号传导、脂肪组织功能障碍、炎症和免疫激活、以及内皮功能障碍——以无固定起点或顺序的方式排列。双向箭头表示所提出的、潜在的双向相互作用，而非已确立的因果关系。发育、骨骼、神经内分泌、行为、环境和社会经济影响作为跨领域调节因素单独列出。该框架是概念性和假设生成性的，不代表经过验证的时间级联、临床分期系统或各领域间等效的生物标志物成熟度。
3.1 细胞内胰岛素信号传导与镁
骨骼肌和脂肪组织中胰岛素刺激的葡萄糖摄取依赖于通过胰岛素受体底物、磷脂酰肌醇3-激酶、Akt和GLUT4转运的信号传导。镁因参与ATP依赖性酶促反应和激酶活性而具有生物学相关性。然而，机制性作用并不确立细胞内镁缺乏是儿童IR中最早可检测的异常。血清镁受到严格调节，可能无法反映细胞内镁池，而红细胞和外周血单核细胞测量在常规临床使用方面标准化不足。膳食摄入、肾功能、药物暴露、胃肠道丢失和补充剂使用可能进一步影响解读。
3.2 脂肪组织功能障碍
脂肪组织扩张可改变瘦素、脂联素、游离脂肪酸和炎症介质的分泌。瘦素通常随脂肪量增加而升高，而脂联素在儿童肥胖和代谢风险状态中往往较低。脂联素与瘦素比值可能提供脂肪组织内分泌功能的情境信息，但受肥胖程度、性别、青春期分期和检测特征强烈影响。这些标志物应被解读为与脂肪组织生物学相关的指标，而非已验证的特定疾病阶段标志物。
3.3 炎症和免疫激活
脂肪组织功能障碍可能伴随局部和全身炎症信号传导。脂质运载蛋白-2（LCN2）、白细胞计数和高敏C反应蛋白可能反映炎症活动。然而，所有这些指标均缺乏特异性，可能受急性感染、慢性炎症性疾病、药物暴露及肥胖本身影响。其在儿童IR中的价值因此是情境性和研究性的，而非诊断性的。
3.4 内皮功能障碍
胰岛素具有血管作用，包括刺激内皮一氧化氮产生。不对称二甲基精氨酸（ADMA）是一氧化氮合酶的内源性抑制剂，在内皮功能障碍中具有机制相关性。然而，ADMA前瞻性识别儿童内皮疾病或临床意义重大的IR进展的证据仍然有限。ADMA应被视为血管生物学的研究性标志物，而非儿科风险评估的常规组成部分。
3.5 跨领域的发育、骨骼、神经内分泌和中枢调节因素
发育、骨骼和神经内分泌因素最好被理解为跨领域调节因素，而非IR的终末阶段或独立分期。青春期、性类固醇、生长激素/胰岛素样生长因子1信号传导、骨骼转换和生长速度可能影响儿童和青少年期的胰岛素敏感性、脂肪因子浓度、身体成分、炎症标志物和血管生物学。音猬因子N端片段（Shh-N）参与发育信号传导，已被认为与脂肪生成、炎症和能量代谢相关。在儿科研究中，其与脂联素和IR的关联支持发育信号传导可能促成代谢易感性的可能性，但现有证据有限，不能确立因果或时间作用。同样，骨钙素等骨源性激素可能将骨骼转换与葡萄糖代谢联系起来。实验研究表明骨钙素可影响胰岛素分泌和胰岛素敏感性，而儿童中的解读因骨转换随年龄和生长相关变化而复杂化。神经内分泌因素也可能修饰代谢表型。催产素与能量平衡和葡萄糖代谢相关，但其对儿童IR的临床相关性仍处于探索阶段。中枢食欲调节通路提供了额外的机制背景：下丘脑神经肽Y/刺鼠相关肽神经元促进摄食，而阿黑皮素原和可卡因-苯丙胺调节转录肽通路参与饱腹感相关信号传导。瘦素和胰岛素影响这些回路，尽管实验发现转化为临床有用的儿科生物标志物仍然有限。中脑边缘奖赏通路可能与稳态食欲调节相互作用并促成享乐性或奖赏驱动性进食。然而，"食物成瘾"一词在概念和临床上仍存在争议，不应与过度进食或享乐性进食互换使用。
4. 青春期与儿童胰岛素抵抗的解读
青春期是胰岛素敏感性的主要决定因素，应纳入儿科代谢指标的解读。生理性青春期胰岛素抵抗可能升高空腹胰岛素和HOMA-IR，尤其是在青春期中期，但不一定表明进行性病理疾病。解读应考虑年龄、性别、Tanner分期、肥胖程度、身体成分、生长速度、种族、家族史、空腹条件和实验室方法。目前尚无普遍接受的儿童空腹胰岛素或HOMA-IR诊断阈值。两项指标均受检测方法和生物学变异影响。临床环境中，空腹胰岛素不应被解读为独立的诊断检测，孤立值不应被用于将儿童归入某一机制领域。当怀疑代谢并发症时，评估应以临床病史、体格检查、血压、酌情进行的血糖相关检测、血脂谱、肝脏相关评估及肥胖相关合并症评估为指导。
5. 证据概况与临床就绪性
候选生物标志物按生物学领域、儿科证据、纵向证据、关键局限性和临床就绪性进行汇总。该汇总并不确立其与胰岛素抵抗的关联独立于肥胖程度。瘦素/脂联素和炎症标志物的肥胖相关混杂在关键局限性中被明确注明；所报告的关联不应被解读为证明独立的预测价值。候选生物标志物在证据成熟度、检测可行性和临床就绪性方面存在差异。目前所列标志物均不应单独用于诊断儿童胰岛素抵抗、指定机制分期或指导治疗。
6. 临床意义、公平性与可行性
该框架旨在补充而非替代常规儿科护理。目前，没有证据表明所提组合能提高超出可及临床评估的诊断准确性、前瞻性预测结局、识别治疗响应表型或改善以患者为中心的结局。细胞内镁、LCN2、ADMA、Shh-N和催产素等专项检测在许多环境中可能不可及或难以负担。肥胖或代谢风险儿童的有效护理不应依赖于获得专项生物标志物。核心护理应保持以家庭为中心，包括营养支持、体力活动机会、睡眠评估、行为和心理支持、肥胖相关并发症评估，以及对食物不安全、安全体力活动环境、营养食品可负担性和医疗保健可及性的关注。在资源有限的环境中，生长轨迹、BMI百分位数、血压、黑棘皮病等临床体征以及酌情进行的常规实验室检查仍是风险评估的实用组成部分。不应仅基于这一探索性生物标志物框架推荐镁补充。已确诊镁缺乏的治疗不同于未经证实的生物标志物指导的儿童IR补充。同样，抗炎或其他表型导向的干预措施需要在基于生物标志物模式推荐之前进行前瞻性验证。
7. 局限性与未来研究优先事项
本综述存在若干局限性。这是一项叙述性综述，所引证据在研究设计、人群、肥胖程度、青春期状态、实验室方法和IR定义方面具有异质性。现有证据多为横断面研究。该模型不确立因果关系、时间顺序或从肥胖到血糖异常或2型糖尿病的普遍通路。多项生物标志物标准化有限，其关联可能不独立于肥胖程度。补充剂使用、膳食摄入、间发性疾病和社会决定因素可能进一步混淆解读。优先研究需求包括：在青春期进行重复表型分析的纵向儿科队列；标准化检测方法；年龄、性别和Tanner分期特异性参考分布；评估超出可及临床措施的增量价值；评估成本和可行性；以及检验生物标志物指导方法是否能改善有意义结局的试验。这些研究应纳入多样化人群，并明确解决资源受限环境中的公平性和实施问题。
8. 结论
儿童胰岛素抵抗最好被理解为异质性和多系统过程，而非单一的血糖异常。所提概念框架将候选生物标志物组织于细胞内信号传导、脂肪组织功能、炎症、内皮生物学以及跨领域的发育、骨骼和神经内分泌调节因素之中。它并非经过验证的时间级联、诊断分期系统或常规临床组合。其主要价值在于识别知识空白、支持生物学知情的假设生成研究，以及鼓励前瞻性研究以确定所选生物标志物是否在可及临床护理之外增加价值。
