《International Journal of General Medicine》：Association Between Neutrophil Percentage-to-Albumin Ratio and Prolonged Length of Hospital Stay in Older Patients with Acute Exacerbation of COPD: A Retrospective Analysis
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目的：中性粒细胞百分比与白蛋白比值（neutrophil percentage-to-albumin ratio，NPAR）是一种新型综合性生物标志物，可反映全身性炎症及营养状态。本研究旨在探讨入院时NPAR与老年慢性阻塞性肺疾病急性加重期（acute exa
目的：中性粒细胞百分比与白蛋白比值（neutrophil percentage-to-albumin ratio，NPAR）是一种新型综合性生物标志物，可反映全身性炎症及营养状态。本研究旨在探讨入院时NPAR与老年慢性阻塞性肺疾病急性加重期（acute exacerbation of chronic obstructive pulmonary disease，AECOPD）患者住院时间（length of hospital stay，LOHS）之间的独立关联及其早期风险分层潜力。
方法：研究人员采用回顾性队列分析，纳入2010年1月至2024年3月在中国温州医科大学附属东阳医院住院的6137例老年（≥60岁）AECOPD患者临床数据。计算入院时NPAR，并将住院时间延长定义为＞7天。采用多变量logistic回归评估NPAR与住院时间延长之间的独立关联，并通过限制性立方样条（restricted cubic splines，RCS）表征剂量–反应关系。模型性能通过受试者工作特征曲线下面积（area under the receiver operating characteristic curve，AUC）、校准图和Hosmer–Lemeshow检验进行评估。增量预测价值通过净重分类改善指数（net reclassification improvement，NRI）和综合判别改善指数（integrated discrimination improvement，IDI）量化。此外，还进行了Bonferroni校正的亚组分析和完整病例敏感性分析。
结果：在6137例符合条件的患者中，2923例（47.6%）出现住院时间延长。经全面调整后，较高NPAR与住院时间延长风险增加独立相关（比值比[odds ratio，OR]：2.405；95%置信区间[confidence interval，CI]：1.904–3.046；P＜0.001），且呈线性剂量–反应关系（非线性P=0.590）。整合NPAR的模型校准良好，并在15%–77%的阈值概率范围内显示出净获益。上述发现在完整病例敏感性分析中保持稳健，并在大多数亚组中结果一致，其中在男性和年龄≤75岁患者中观察到更强的效应。
结论：入院时较高的NPAR与老年AECOPD患者住院时间延长独立相关。将这一易于获取的生物标志物纳入初步临床评估，可能有助于早期识别高风险患者。
关键词：中性粒细胞百分比与白蛋白比值；慢性阻塞性肺疾病急性加重期；住院时间；老年患者
**论文解读：中性粒细胞百分比与白蛋白比值（NPAR）对老年急性加重期慢性阻塞性肺疾病患者住院时间的预测价值**
**一、研究背景与目的**
慢性阻塞性肺疾病（chronic obstructive pulmonary disease，COPD）是全球高发病率和死亡率的重大呼吸系统疾病之一。急性加重期（acute exacerbation of chronic obstructive pulmonary disease，AECOPD）作为疾病进展中的关键事件，不仅加速患者肺功能下降、恶化生活质量，还显著加重医疗负担。老年AECOPD患者常伴有免疫功能减退和多重合并症，易于出现住院时间（length of hospital stay，LOHS）显著延长。而住院时间延长不仅是疾病严重程度的标志，更与院内感染、静脉血栓栓塞及医源性并发症风险增加相关，并造成不成比例的医疗成本与资源消耗。因此，早期识别住院时间延长的高危患者具有重要临床与经济价值。
全身性炎症和营养状态是AECOPD发病与进展的关键决定因素。传统炎症生物标志物如C反应蛋白（C-reactive protein，CRP）、降钙素原（procalcitonin，PCT）及中性粒细胞与淋巴细胞比值（neutrophil-to-lymphocyte ratio，NLR）虽被广泛研究，但各有局限。CRP和PCT对急性感染敏感，却易受非感染性全身炎症干扰而缺乏特异性；NLR主要反映两类白细胞亚群间的相对平衡，并未直接整合营养储备。相比之下，中性粒细胞百分比与白蛋白比值（neutrophil percentage-to-albumin ratio，NPAR）作为一种新型、经济且易于获取的复合生物标志物，独特地桥接了炎症与营养两大维度。其病理生理机制具有双重性：一方面，中性粒细胞增多通过释放活性氧、蛋白水解酶和促炎细胞因子驱动组织损伤，形成气道炎症与全身溢出的恶性循环；另一方面，低白蛋白血症反映潜在营养不良、恶病质和肝脏合成功能受损，共同损害免疫能力与组织修复功能。这种过度炎症与营养耗竭的协同作用使患者处于易感状态，可能导致恢复延迟和住院时间延长。既有研究已证实NPAR对心血管疾病和脓毒症等疾病的死亡风险具有显著预测能力，其在重症COPD患者中的院内死亡关联也已确立。然而，以AECOPD为首要诊断首次住院患者的院内死亡率相对较低，而有限医疗资源与不断增长的医疗需求之间的矛盾，亟需针对这一脆弱人群住院时间延长的早期风险分层工具。
尽管NPAR已在COPD及其他炎症性疾病中得到研究，但既有研究多聚焦于普通或重症人群的死亡终点，大多未专门针对老年人，其在老年AECOPD患者中与住院时间延长的关联证据仍十分有限。研究人员假设，在校正潜在混杂因素后，入院时较高NPAR与老年AECOPD患者住院时间延长（＞7天）风险独立相关。本研究旨在考察入院NPAR与老年AECOPD患者住院时间延长之间的相关性，从而为早期识别高风险患者提供客观指标，对优化临床管理策略和改善高危人群预后具有重要意义。
**二、研究方法与关键技术**
本研究为单中心回顾性队列分析，数据来源于温州医科大学附属东阳医院2010年1月至2024年3月期间住院的老年AECOPD患者。研究人员依据中国老年人法定定义及国内流行病学调查采用的年龄截点，将老年人定义为≥60岁。经纳入排除标准筛选后，最终纳入6137例患者。研究经医院伦理委员会批准（批准号：2024-YX-250），遵循《赫尔辛基宣言》原则；因数据匿名且不涉及治疗干预，伦理委员会豁免个体知情同意。
本研究采用的主要技术方法包括：①通过医院管理ICD-10编码联合临床病历审查识别研究对象，AECOPD依据GOLD标准定义为以AECOPD（J44.0、J44.1、J44.9）为主要入院诊断，表现为14天内呼吸困难、咳嗽或咳痰的急性加重；②采用R软件（4.4.1版）进行统计分析，通过mice包对缺失值进行多重插补；③以标准化均数差（standardized mean difference，SMD）比较基线特征，|SMD|＞0.200视为有意义的差异；④采用单变量logistic回归筛选候选预测变量（P＜0.05），并用方差膨胀因子（variance inflation factor，VIF）评估多重共线性（VIF＞10定义为严重共线性）；⑤构建多变量logistic回归模型评估NPAR与住院时间延长的独立关联；⑥采用限制性立方样条（restricted cubic splines，RCS）探索剂量–反应关系；⑦通过受试者工作特征曲线下面积（area under the receiver operating characteristic curve，AUC）、校准图和Hosmer–Lemeshow检验评估模型区分度和校准度；⑧采用净重分类改善指数（net reclassification improvement，NRI）和综合判别改善指数（integrated discrimination improvement，IDI）评估增量预测价值；⑨通过决策曲线分析（decision curve analysis，DCA）评估临床净获益；⑩进行预设亚组分析（采用Bonferroni校正控制Ⅰ类错误）和完整病例敏感性分析验证稳健性。
**三、研究结果**
**患者特征**：在最终纳入的6137例患者中，2923例（47.6%）被归入住院时间延长组（＞7天），3214例（52.4%）为住院时间正常组（≤7天）。住院时间延长组患者年龄更高（|SMD|=0.287），心率（|SMD|=0.390）和呼吸频率（|SMD|=0.245）更高。此外，该组白细胞计数、中性粒细胞百分比、红细胞分布宽度（red blood cell distribution width，RDW）、CRP、血糖和嗜碱性粒细胞百分比更高，而白蛋白和氧合指数更低。值得注意的是，住院时间延长组NPAR显著升高［2.17（1.85–2.53）vs 1.89（1.63–2.26），P＜0.001］，且其SMD（0.511）为所有基线变量中最大，表明NPAR作为住院时间延长鉴别标志物的强大潜力。
**NPAR与住院时间延长的相关性**：通过单变量logistic回归筛选候选预测因子，并排除存在严重共线性的动脉血气参数（保留PaCO?为代表变量，排除pH和碳酸氢盐）后，构建多变量logistic回归模型。经全面调整后，较高NPAR水平与住院时间延长独立相关，比值比（odds ratio，OR）为2.405（95%置信区间［confidence interval，CI］：1.904–3.046；P＜0.001）。
**RCS分析**：在未调整模型中，NPAR与住院时间延长呈线性正向关联（非线性P=0.424）；经对年龄、吸烟史、糖尿病、恶性肿瘤、肺炎、心率、PaCO?、乳酸、血红蛋白、RDW、单核细胞、嗜酸性粒细胞和嗜碱性粒细胞百分比及肌酐等协变量调整后，线性趋势保持不变（非线性P=0.590）。这表明住院时间延长风险随NPAR水平升高呈线性增加，无阈值或饱和效应。
**NPAR的预测性能与临床效用**：中性粒细胞百分比单独AUC为0.620（95%CI：0.606–0.634），白蛋白单独AUC为0.617（95%CI：0.603–0.631），均显著低于NPAR的AUC（0.644，95%CI：0.631–0.658；DeLong检验均P＜0.001），表明复合比值的预测能力优于任一单独成分。基线多变量模型预测住院时间延长的AUC为0.686（95%CI：0.673–0.699），加入NPAR后AUC提高至0.705（95%CI：0.692–0.717），改善虽温和但具有统计学显著性（ΔAUC=0.019，P＜0.001）。采用预设风险类别（＜30%、30–70%、＞70%预测概率）计算NRI和IDI，加入NPAR后NRI为0.089（95%CI：0.071–0.109，P＜0.001），IDI为0.022（95%CI：0.018–0.026，P＜0.001），提示在传统风险因素基础上有显著的风险重分类改善。NPAR整合模型在预测老年AECOPD患者住院时间延长方面表现出良好的区分度和校准度，Hosmer–Lemeshow检验P=0.510。DCA显示，该模型在约15%–77%的阈值概率范围内均显示正向净获益，优于“全部治疗”和“全部不治疗”策略，支持其作为临床决策支持工具的潜在价值。
**亚组分析**：较高NPAR与住院时间延长之间的关联在所有分析亚组中方向一致且均具有统计学显著性（均P＜0.001）。交互作用检验显示年龄、性别和时间段存在显著效应修饰（P for interaction分别为0.004、＜0.001和0.017）。年龄≤75岁患者的关联强度（OR：3.264，95%CI：2.744–3.895）大于＞75岁患者（OR：2.365，95%CI：2.059–2.723）；男性患者的关联（OR：3.214，95%CI：2.829–3.659）比女性更显著（OR：2.145，95%CI：1.755–2.630）；时间段方面，2017–2024年时期的关联（OR：3.523，95%CI：3.016–4.054）略强于2010–2016年时期（OR：2.651，95%CI：2.263–3.115）。吸烟史、呼吸衰竭、肺炎和慢性合并症负担等亚组变量未观察到显著交互作用。经Bonferroni校正后，年龄和性别的交互效应仍具统计学显著性。
**敏感性分析**：完整病例分析（n=4296）显示，NPAR与住院时间延长之间关联的方向及多变量调整效应量大小与基于多重插补的主要分析几乎一致。主要分析中NPAR的OR为2.405（95%CI：1.904–3.046），完整病例分析中为1.902（95%CI：1.454–2.495），验证了核心结论的稳健性。
**四、讨论与结论总结**
讨论部分指出，本研究系统考察了整合炎症与营养状态的复合生物标志物NPAR与老年AECOPD患者住院时间的关联，经严格多变量统计调整后，证实入院时较高NPAR水平是老年AECOPD患者住院时间延长的独立危险因素。这一发现将NPAR的预后价值从传统死亡终点扩展至医疗资源利用指标，为其在临床风险评估中的潜在应用提供了新视角。中性粒细胞百分比和血清白蛋白是COPD患者公认的预后指标，中性粒细胞百分比升高直接反映肺部及全身过度炎症负担，驱动持续气道炎症和肺实质损伤，延缓临床恢复；低白蛋白血症则是营养不良、生理储备受损和全身炎症应激的标志，削弱免疫防御和组织修复能力。NPAR综合捕捉了全身炎症与营养不良之间的交互失衡——这两者是AECOPD恢复不良的核心病理驱动因素。值得注意的是，与仅反映炎症的泛免疫炎症值（pan-immune inflammation value，PIV）等指标不同，NPAR独特地整合了营养维度，具有更全面的病理生理代表性。然而，住院时间延长是受治疗反应、并发症发生、功能恢复状态和医疗系统约束等多因素影响的复杂临床结局，炎症-营养平衡仅是其中机制之一。在临床意义方面，NPAR可作为易获取的辅助标志物，提高临床对住院时间延长高风险患者的警觉，其价值在于补充而非替代现有临床判断和风险评估工具。NPAR按连续变量分析避免了二分类化导致的信息损失。然而，NPAR单独判别能力有限，不能被视为临床上经过验证的独立预测工具；对于入院时NPAR显著升高的患者，临床医生可将其纳入整体评估，但不应单独据此决定抗炎治疗、营养支持或出院计划。本研究存在若干局限性：单中心回顾性设计无法确立因果关系；仅分析入院基线NPAR，缺乏住院期间动态变化；部分重要混杂因素（如GOLD肺功能分级、肝功能、营养状态、院前用药、加重病因、吸烟和生物燃料暴露详细数据及治疗强度等）因回顾性数据限制未能获取；白蛋白同时反映炎症与营养状态，无法完全区分炎症诱导的低白蛋白血症与基线营养不良；研究跨越2010–2024年，诊断、治疗和出院政策随时间演变，虽进行分时代亚组分析但无法完全消除时间依赖性异质性；且仅关注住院时间延长这一单一结局。
研究结论为：在老年AECOPD患者中观察到NPAR与住院时间延长之间存在显著关联。入院NPAR可作为临床评估中的有用参考指标，但其临床效用需在多中心前瞻性研究中经外部验证后方可推荐临床应用。未来研究还应纳入住院期间NPAR连续测量，因为NPAR的变化轨迹可能提供超越单次入院测量的额外预后信息。
