《Inflammatory Bowel Diseases》：Fecal microbiota transplant in the treatment of inflammatory bowel diseases: new perspectives on delivery, mechanism, and clinical positioning
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肠道微生物组是一个复杂且动态的微生物群落，近年来已成为决定人类健康与福祉的关键因素。这一微生物生态系统在多种生理过程中发挥着核心作用，包括营养代谢、免疫系统调节以及肠道稳态维持。肠道微生物组的组成和功能紊乱已被证实与多种疾病相关，如艰难梭菌感染（CDI）和炎症
肠道微生物组是一个复杂且动态的微生物群落，近年来已成为决定人类健康与福祉的关键因素。这一微生物生态系统在多种生理过程中发挥着核心作用，包括营养代谢、免疫系统调节以及肠道稳态维持。肠道微生物组的组成和功能紊乱已被证实与多种疾病相关，如艰难梭菌感染（CDI）和炎症性肠病（IBD）。对人类疾病与肠道微生物组之间基本关系的阐明，已将粪菌移植（FMT）定位为现代临床实践中一项变革性的治疗策略。然而，尽管FMT正被越来越多地探索用于多种全身性疾病，但其临床应用相对局限于复发性CDI的管理。本综述审视了FMT在慢性炎症（尤其是IBD）治疗框架中不断演变的角色。研究人员将IBD中多变的临床结局与复发性CDI高度成功的治疗模型进行了比较，强调了在不同疾病背景下影响应答的机制性和临床性决定因素。此外，研究人员评估了递送策略的进展——从传统的粪便混悬液到标准化的口服胶囊制剂——及其对疗效、安全性和可扩展性的影响。进一步地，研究人员探讨了FMT可能被纳入IBD治疗范式的多样化临床场景，包括作为活动性炎症的主要治疗、预防复发，以及与现有免疫抑制疗法的联合应用。
一、研究背景与问题
炎症性肠病（IBD），涵盖克罗恩病（CD）和溃疡性结肠炎（UC），构成了日益严峻的公共卫生负担，仅欧洲就有约130万患者，且发病率持续上升。其病理生理学机制尚不完全清楚，但目前认为遗传易感性、环境触发因素以及肠道微生物组的扰动共同导致了免疫应答失调和上皮屏障功能障碍。宿主与其共生肠道微生物组之间复杂的共生关系在IBD中发生了显著改变，这种扰动不仅是群落结构的变化，更是导致慢性炎症的生物化学生态系统的根本性改变。当前的IBD治疗策略旨在通过靶向关键免疫通路的药物（如TNF-α抑制剂、Janus激酶（JAK）通路阻滞剂和IL-23导向疗法）建立临床缓解和内镜愈合，但尚无根治方法。同时，药物治疗与肠道微生物组之间存在双向影响，这促使研究人员对以微生物为导向的干预措施产生了浓厚兴趣。粪菌移植（FMT）作为一种完整的肠道微生物组替代疗法，因在治愈复发性艰难梭菌感染（rCDI）方面取得的巨大成功而备受关注，但其在IBD中的应用效果却呈现出显著的异质性。因此，开展本研究旨在深入剖析FMT在IBD中的演变角色，比较其与rCDI治疗结果的差异，评估递送策略的进展，并探索其在IBD治疗范式中的多元化临床应用场景。
二、研究方法概述
这是一篇叙述性综述，研究人员通过系统梳理和分析已发表的文献，特别是随机对照试验（RCT）、荟萃分析和队列研究的数据，对FMT在IBD中的应用进行了全面评估。研究涵盖了来自多个国家（如澳大利亚、美国、加拿大、中国、丹麦等）的临床试验数据，涉及不同疾病表型（UC和CD）的患者队列。关键技术方法包括对FMT不同递送方式（新鲜/冷冻/冻干制剂、结肠镜/灌肠/口服胶囊给药）的比较分析，以及对单供体与多供体策略、自体与异体FMT效果的评估。研究还采用了宏基因组学和微生物组分析技术来追踪供体菌株的定植动力学和受者微生物群落的恢复情况。
三、研究结果
1. 微生物组丢失与代谢-免疫串扰中断
研究人员通过荟萃分析发现，IBD的一个标志特征是产短链脂肪酸（SCFA）细菌的耗竭，尤其是Faecalibacterium prausnitzii。一项纳入11项研究（n=1180）的荟萃分析显示，IBD患者粪便中的F. prausnitzii计数（6.79 log10 CFU/g粪便）显著低于健康对照组（7.58 log10 CFU/g粪便），且在CD中比UC中减少更明显。F. prausnitzii的减少与治疗后复发风险增加、CD术后复发以及UC对抗TNF治疗反应不佳均有关联。该菌通过产生丁酸盐促进调节性T细胞（Treg）分化，并分泌微生物抗炎分子（MAM）直接抑制NF-κB活化，从而发挥抗炎作用。
2. 致病菌入侵与微生物景观转变
研究表明，在IBD紊乱的肠道微生态系统中，促炎的变形菌门（Pseudomonadota）致病菌（如黏附侵袭性大肠杆菌）以及耐氧的口腔源性菌属（如梭杆菌属、嗜血杆菌属、韦荣球菌属）出现扩增。这些兼性厌氧菌利用富含氧和硝酸盐的炎症环境，竞争性排除了专性厌氧共生菌。此外，黏液降解菌Ruminococcus gnavus的增加也促进了上皮屏障破坏和疾病进展。厚壁菌门（Bacillota）与拟杆菌门（Bacteroidota）比例的改变是微生物紊乱的一致标志。
3. FMT在IBD中的疗效——多变疗效的故事
一项2017年的系统综述和荟萃分析显示，FMT后UC患者的临床缓解率为36.2%（201/555），CD患者为50.6%（42/83）。Cochrane荟萃分析进一步揭示，FMT组达到临床缓解的比例（37.1%）高于对照组（17.5%）。然而，针对CD的证据更为有限且不确定。首个针对CD的随机双盲安慰剂对照试验未能达到临床和内镜缓解的共同主要终点，尽管FMT接受者显示出疾病活动的显著降低和微生物组成向供体谱系的转变。最近的MIRO试验报告了FMT组的内镜应答率显著高于安慰剂组（53.3% vs 23.5%），但主要临床应答终点未达显著性，且未实现完全内镜缓解。
4. FMT应用的机制差异：稳态重建
研究人员指出，在rCDI中，FMT通过快速补充共生菌来恢复定植抗性，例如引入Clostridium scindens等菌种恢复次级胆汁酸代谢以抑制艰难梭菌。而在IBD中，FMT需要复杂的免疫和代谢重建，即“免疫再教育”。供体来源的丁酸盐产生菌（如F. prausnitzii和Roseburia spp.）的定植增强了SCFA（尤其是丁酸盐）的产生，丁酸盐通过G蛋白偶联受体（如GPR43）信号促进Treg分化并抑制促炎性Th17反应。此外，次级胆汁酸通过结合TGR5和FXR受体，直接抑制黏膜巨噬细胞释放促炎细胞因子。
5. 定植动态与治疗应答预测因子
一项涵盖226个供体-受体的宏基因组荟萃分析发现，更高的供体菌株定植率与FMT后的临床成功显著相关。LOTUS试验表明，临床应答者表现出进行性的供体-受体微生物群趋同，而这种模式在无应答者中缺失。研究发现，FMT诱导的UC缓解可能需要持续的维持治疗，而非代表一次持久的微生物组“重置”。所有停止每日口服FMT的患者在中位时间6个月后均复发，而继续治疗的患者则保持缓解。
6. FMT的模式与递送方法
研究人员对比分析了单供体与多供体（MDN）策略，荟萃分析表明MDN策略在数值上和统计学上均优于单供体，它能有效规避无效供体的风险并最大化移植物的累积丰富度。在制剂方面，冷冻FMT被证明与新鲜制剂同样有效，而冻干制剂在保存细菌稳定性和便利性方面展现出优势，尤其适用于需要多次给药的慢性病管理。在给药途径上，口服胶囊化FMT（cFMT）因其非侵入性、患者依从性好以及便于重复给药而被视为长期管理的理想选择，多项研究证明了其在UC中的有效性，但在CD中证据仍有限，一项针对轻中度CD的cFMT试验因无效而终止。
7. FMT在IBD中的临床应用：治疗场景与战略部署
研究探讨了FMT在IBD中超越诱导缓解的扩展应用场景。术前预康复（Prehabilitation）理论上可通过恢复SCFA产生和免疫调节来优化手术结局。作为一线诱导疗法，STOP-colitis试验显示结肠途径给药比鼻胃管途径更有效，并能促进黏膜T细胞谱从促炎性Th17向Treg介导的耐受状态转变。作为辅助和维持治疗，FMT可与靶向免疫调节协同作用，恢复微生物多样性并增强宿主应答，这在癌症免疫检查点抑制剂（CPI）治疗的背景下已有初步证据。
四、总结与结论
本综述总结了FMT在IBD治疗中的演变角色。研究得出结论，尽管FMT在rCDI中取得了巨大成功，但其在IBD中的应用面临更大挑战，疗效存在显著异质性，尤其是在CD中。成功的FMT依赖于供体菌株的有效定植，而这受到宿主炎症环境、抗生素预处理、给药方案和供体选择等多种因素的影响。多供体策略、厌氧处理以及口服胶囊制剂的开发为提高疗效和患者接受度提供了新的方向。FMT在IBD中的潜在应用已从单纯的诱导缓解扩展到术前预康复、术后复发预防以及与先进疗法的联合辅助治疗。未来，FMT有望发展为一种精准医学工具，通过个体化的供体选择和方案设计来管理慢性肠道炎症。
