《International Journal of Women's Health》：Advanced Age and Low Parity as Predictors of Non-Endometrioid Histopathological Subtypes in Endometrial Carcinoma: A Cross-Sectional Study in Indonesia
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背景：子宫内膜癌（endometrial carcinoma，EC）是发达国家最常见的妇科恶性肿瘤，且在包括印度尼西亚在内的低中收入国家（low- and middle-income countries，LMICs）中发病率不断上升。年龄和产次是公认的流行病学
背景：子宫内膜癌（endometrial carcinoma，EC）是发达国家最常见的妇科恶性肿瘤，且在包括印度尼西亚在内的低中收入国家（low- and middle-income countries，LMICs）中发病率不断上升。年龄和产次是公认的流行病学风险因素；然而，它们对组织病理学肿瘤亚型的不同影响——尤其是在老年女性中——在东南亚人群中仍未得到充分表征。
目的：旨在评估印度尼西亚一家三级转诊医院收治的女性中，患者年龄和产次与子宫内膜癌组织病理学亚型之间的关联。
患者与方法：采用横断面分析研究，回顾性收集2024年1月至12月期间在普禾加多Prof. Dr. Margono Soekarjo地区公立医院经组织病理学确诊为子宫内膜癌的207例年龄≥50岁患者的医疗记录。临床病理资料不完整的患者被排除。年龄分为50–60岁和>60岁；产次分为未产/初产（nulliparous/primiparous）和经产（multiparous，≥2次分娩）。组织病理学亚型分为子宫内膜样癌（endometrioid）和非子宫内膜样癌（non-endometrioid）。采用卡方检验（chi-square test）和多元logistic回归（multivariate logistic regression）评估关联；统计学显著性定义为p < 0.05，并报告95%置信区间（confidence interval，CI）。
结果：在207例符合条件的患者中，大多数（92.5%）年龄在50–60岁。非子宫内膜样癌在>60岁女性中占主导（p < 0.001；相对风险[relative risk，RR] = 19.2；95% CI：8.7–42.0）。经产患者的子宫内膜样组织学患病率（93.8%）显著高于未产/初产患者（74.5%；p = 0.02；RR = 20.7）。在多元分析中，年龄和产次均为组织病理学亚型的预测因子，其中年龄显示出更强的效应量。
结论：在印度尼西亚一家三级中心，高龄（>60岁）和低产次与子宫内膜癌的非子宫内膜样组织病理学亚型独立相关。这些发现强调了将患者年龄和生育史纳入子宫内膜癌风险分层和监测策略的临床重要性。
子宫内膜癌（endometrial carcinoma，EC）是全球女性生殖道最常见的恶性肿瘤之一，在高收入国家中发病率居妇科恶性肿瘤首位，同时在低中收入国家（low- and middle-income countries，LMICs）包括印度尼西亚的发病率亦呈持续上升趋势，这一流行病学转变主要与人口老龄化及肥胖和代谢综合征患病率升高有关。EC按照Bokhman二元模型被分为两种组织病理学亚型：I型即子宫内膜样癌（endometrioid carcinoma），具有雌激素依赖性，常伴随代谢危险因素，通常为低级别且预后较好；II型即非子宫内膜样癌（non-endometrioid carcinoma），包括浆液性癌、透明细胞癌及其他高级别变异型，源于不同的致癌通路，表现出侵袭性生物学行为、p53突变以及显著更差的临床结局。年龄是EC最公认的风险因素之一，发病率在六七十岁达到高峰，高龄还与非子宫内膜样组织学类型的出现相关，可能反映了累积的基因组不稳定、端粒磨损和进行性免疫衰老；产次则具有保护作用，足月妊娠伴随的孕激素暴露可对抗未拮抗雌激素对子宫内膜上皮的有丝分裂效应。然而，年龄与产次对组织病理学亚型分化的联合影响在东南亚人群中仍未得到充分研究，现有证据多来自高收入国家，针对50岁及以上女性这一临床上关键的EC筛查和管理人群的报道尤为缺乏。为此，研究人员在印度尼西亚一家三级转诊医院开展了一项横断面研究，旨在评估年龄和产次与EC组织病理学亚型的独立及联合关联，为当地风险分层方式提供参考依据。
研究人员利用在普禾加多Prof. Dr. Margono Soekarjo地区公立医院2024年1月至12月期间经组织病理学确诊的207例年龄≥50岁EC患者的回顾性医疗记录，将年龄分为50–60岁和>60岁，产次分为未产/初产（nulliparous/primiparous）和经产（multiparous，≥2次分娩），组织病理学亚型按照2020年世界卫生组织（World Health Organization，WHO）女性生殖系统肿瘤分类分为子宫内膜样癌和非子宫内膜样癌。采用Pearson卡方检验评估年龄、产次与组织病理学亚型之间的双变量关联，采用修正泊松回归（modified Poisson regression）计算相对风险（relative risk，RR）及95%置信区间（confidence interval，CI），并通过多元logistic回归调整体质量指数（body mass index，BMI）、国际妇产科联盟（International Federation of Gynecology and Obstetrics，FIGO）分期和肿瘤分级等潜在混杂因素，使用SPSS 25.0进行统计分析，以p < 0.05为差异有统计学意义，应用稳健方差估计计算RR的95% CI。
### 研究人群特征
207例患者中，平均年龄为57.4 ± 6.8岁（范围50–81岁），92.5%（191例）处于50–60岁年龄组，7.5%（16例）超过60岁；77.3%（160例）为经产妇，22.7%（47例）为未产或初产妇；子宫内膜样组织学占89.4%（185例），非子宫内膜样占10.6%（22例）。
### 年龄与组织病理学亚型的关联
非子宫内膜样癌在>60岁女性中的比例显著高于50–60岁女性（56.3%对3.8%；p < 0.001；RR = 19.2；95% CI：8.7–42.0）；在调整产次、BMI和FIGO分期后，该关联仍然显著（调整后比值比[adjusted odds ratio，adjusted OR] = 16.4；95% CI：5.9–45.6；p < 0.001），支持高龄作为非子宫内膜样组织学的显著预测因子。
### 产次与组织病理学亚型的关联
经产妇中子宫内膜样组织学占比为93.8%，而未产/初产妇中为74.5%（p = 0.02；RR = 20.7；95% CI：2.1–21.8）；在调整年龄、BMI和FIGO分期后，未产/初产状态与非子宫内膜样组织学的关联仍然显著（adjusted OR = 4.8；95% CI：1.7–13.6；p = 0.003），支持低产次作为多元模型中的显著预测因子。
讨论部分指出，>60岁与非子宫内膜样组织学的强关联与现有西方队列证据一致，Yal??n等发现年龄≥60岁与较差的总生存期独立相关（HR = 3.08；95% CI：1.59–5.99），Ogane等也报道了70岁以上女性中高级别和浆液性EC显著富集，Sun等在中国多中心队列中观察到年龄>65岁是非子宫内膜样组织学的预测因子（HR = 2.4；95% CI：1.7–3.3）。本研究双变量分析中RR = 19.2明显更高，可能部分归因于样本中>60岁患者比例较小（16例，7.5%），虽然多变量调整后关联仍显著，但效应量应谨慎解读且不能确立因果关系。年龄与组织学类型关系的机制基础可能涉及子宫内膜微环境的年龄相关变化，包括端粒侵蚀、线粒体功能障碍和表观遗传失调等因素共同驱动p53突变、雌激素受体阴性的II型肿瘤出现。关于产次，未产或初产女性发生非子宫内膜样肿瘤的风险显著更高，这与足月妊娠反复提供孕激素暴露、诱导子宫内膜上皮细胞终末分化并降低累积雌激素受体激活的激素生物学机制一致；Katagiri等观察到每次额外分娩与EC风险降低15%–20%相关，Coulam等报道经产对比未产女性的调整后OR为0.53，Chen等的Cochrane级别综述也支持这一保护效应。重要的是，本研究的多元分析显示，产次与组织学类型的关联在控制年龄和分期后明显减弱（从RR = 20.7降至adjusted OR = 4.8），表明年龄对子宫内膜样向非子宫内膜样组织学转变的影响比产次更强且更直接，但产次仍保留独立显著性，提示生育史通过反复的植入相关组织重塑和DNA修复活动在塑造子宫内膜肿瘤微环境和基因组稳定性方面发挥双重生物学作用。该研究存在横断面单中心设计、样本量相对较小、>60岁及非子宫内膜样肿瘤患者数量有限、缺乏分子生物标志物数据、无法依据2013年TCGA/ProMisE系统进行分子分型、BMI和合并症等信息不完整等局限，且研究对象限于≥50岁女性，结果向年轻EC患者的推广受限。
**研究结论：** 在印度尼西亚一家三级转诊中心，年龄≥50岁的女性中，高龄（>60岁）和低产次（未产/初产状态）与非子宫内膜样组织病理学亚型独立相关；在多元分析中，年龄较产次表现出更强的独立效应。这些发现支持将患者年龄和生育史纳入子宫内膜癌临床风险分层框架，并强调对老年和低产次女性中侵袭性组织学类型需要保持更高警惕。有必要开展纳入分子生物标志物谱的前瞻性多中心研究，以验证和拓展这些观察结果。
