引言
大量研究已表明，长期或慢性应激对人类健康构成重大威胁，并促进多种疾病的发展。心血管疾病和脑血管疾病、精神疾病以及神经退行性疾病等情况与慢性应激密切相关，并长期成为科学研究的重点领域（Gharios et al., 2024, Huo et al., 2025, Lu et al., 2021, Pan et al., 2025, Sanacora et al., 2021, Vaccarino and Bremner, 2024）。相比之下，急性有益应激（也称正向应激，eustress）是指温和的刺激，可触发多个身体系统协调的适应性生理反应，发挥对机体生存不可或缺的保护作用（Karatsoreos and McEwen, 2011, Lu et al., 2021, McEwen, 2006）。值得注意的是，正向应激已被证实可通过神经内分泌机制调节免疫功能，有助于维持内环境稳态并支持正常生理过程（Bains et al., 2015）。这些观察结果突显了研究正向应激如何影响免疫系统的重要性。
既往研究已确立应激响应脑区对免疫功能具有关键的调节作用。正向应激通过激活中央杏仁核以及PVN/PVH中的促肾上腺皮质激素释放激素（CRH）神经元来增强抗体反应，从而调节脑-脾神经轴（Zhang et al., 2020）。此外，正向应激期间PVN/PVH介导的细胞迁移可防止自身免疫反应并发挥保护作用（Poller et al., 2022）。急性疼痛刺激通过皮质迷走通路调节脾脏Th2免疫（Zhu et al., 2024），而情绪性急性应激则激活腹侧被盖区（VTA）多巴胺能神经元以增强固有免疫和适应性免疫（Ben-Shaanan et al., 2016）。生理性应激因素，如禁食，通过激活延髓腹外侧部神经元调节T细胞重新分布来调节免疫反应（Wang et al., 2024）。这些脑区代表应激诱导免疫调节的关键节点。值得注意的是，外侧缰核（LHb）是一个关键的应激响应核团，与上述脑区具有广泛的解剖和功能连接；然而，其对正向应激诱导体液免疫反应的具体贡献尚不明确。
LHb作为连接边缘系统前脑与脑干的中继枢纽，主要由谷氨酸能神经元组成（Aizawa et al., 2012）。作为LHb的主要输出群体，这些神经元投射至多个下游靶点，包括VTA、中缝背核（DRN）和蓝斑核（LC）（Prévost and Root, 2025, Takahashi et al., 2022, Xin et al., 2025），从而调节多种生理过程，如应激反应、情绪处理、睡眠-觉醒周期和体温调节（Liu et al., 2022, Wang et al., 2025, Yang et al., 2023, Zhang et al., 2024b）。近年来，LHb在慢性应激诱导抑郁症发病机制中的作用引起了大量研究关注（Lei et al., 2020, Zhang et al., 2024a, Zhang et al., 2024b）。然而，LHb也参与正向应激下的保护性生理反应。例如，Yang等人报道，在急性正向应激期间，LHb中AADC阳性神经元活性增强，释放微量胺类物质抑制吻侧中脑内盖核（RMTg）中的GABA能神经元，从而促进VTA多巴胺释放并启动保护机制（Yang et al., 2023）。此外，正向应激可激活LHb神经元自噬以对抗应激原并维持神经元稳态（Yang et al., 2025）。重要的是，LHb也是调节免疫功能的关键神经免疫界面。外周免疫挑战通过迷走神经传入和C纤维信号激活LHb神经元（Thinschmidt et al., 2015, Wang et al., 2004）。此外，LHb驻留有固有免疫细胞，包括小胶质细胞和肥大细胞，并表现出炎症相关基因的显著表达（Guan et al., 2020, Le Foll and French, 2018, Lee et al., 2019）。鉴于上述关于LHb参与免疫和应激处理的综合发现，我们假设LHb可能介导正向应激依赖的免疫调节。
体液免疫由于其记忆性和高效性，是宿主针对病原感染特异性防御的基石，在免疫化中有所体现。体液免疫的效力关键取决于生发中心（GC）反应。在此过程中，GC B细胞经历克隆扩增和亲和力成熟，最终分化为浆细胞和记忆B细胞，分泌高亲和力抗体以产生有效的免疫保护（De Silva and Klein, 2015, Elsner and Shlomchik, 2020, Young and Brink, 2021）。基于此，本研究采用卵清蛋白（OVA）免疫化模型，测定体液免疫的核心定量指标，包括GC B细胞、浆细胞和OVA特异性抗体的水平，从而精确评估应激对特异性体液免疫反应的调节作用。
本研究特异性靶向LHb谷氨酸能神经元，以阐明LHb在应激诱导体液免疫调节中的作用。我们的发现揭示LHb在介导应激增强体液免疫方面发挥关键作用，并为正向应激如何增强免疫防御提供了机制层面的见解。这项工作不仅扩展了对LHb功能的理解，也为适应性免疫的神经调节提供了新的视角。
