《Brain, Behavior, and Immunity》：SATB2 as a novel messenger of the cGAS-STING signaling pathway drives CUMS-induced depression via gut-brain axis
编辑推荐：
•SATB2被鉴定为慢性应激诱导抑郁症中cGAS-STING通路的一个新型下游信使分子。•CUMS模型同时在海马神经元和肠道上皮中激活cGAS-STING信号通路，伴随肠屏障破坏和肠道菌群失调。•SATB2与STING-IRF3复合物发生物理相互作用，提示了一种非经典的转录调
- •
SATB2被鉴定为慢性应激诱导抑郁症中cGAS-STING通路的一个新型下游信使分子。
- •
CUMS模型同时在海马神经元和肠道上皮中激活cGAS-STING信号通路，伴随肠屏障破坏和肠道菌群失调。
- •
SATB2与STING-IRF3复合物发生物理相互作用，提示了一种非经典的转录调控机制。
- •
整合16S rRNA测序与代谢组学分析揭示CUMS模型下肠道菌群和微生物代谢物发生显著变化。
引言
抑郁症是一种以持续而显著的情绪低落为特征的神经精神疾病，其核心表现为兴趣或愉悦感的丧失。世界卫生组织（WHO）预测，到2030年，抑郁症将成为全球主要致死原因之一（Zhou等，2023，Xu等，2025）。该疾病目前已构成重大的全球公共卫生负担（Zhao等，2024，Zhu等，2025，Li等，2025：10.1097.）。慢性应激是抑郁症的关键病理生理因素，通常由负面情绪或长期环境应激因素诱发。它通过下丘脑-垂体-肾上腺（HPA）轴的持续激活，对免疫、消化和神经系统产生广泛的不良影响（Zhang等，2022，Wu等，2025a，Wu等，2025b）。神经炎症以微胶质细胞活化和促炎细胞因子（如IL-1β、IL-6和TNF-α）释放为特征，越来越多地被公认为抑郁症病理生理学中的关键机制（Chen等，2023）。在CUMS模型中，这种神经炎症反应与抑郁样行为密切相关。然而，抑郁症发生和进展的具体分子机制以及新的干预靶点仍有待进一步研究。
数十年来，胃肠道与大脑之间的双向相互作用一直是广泛研究的课题。这种复杂的相互作用被称为"肠-脑轴"，代表了一种双向通讯系统（Soca?a等，2021）。人体胃肠道拥有体内最为多样化的微生物生态系统，由包括细菌、真菌、病毒和古菌在内的复杂菌群组成（Xu等，2024，Sun等，2024，Yan等，2025）。在漫长的进化过程中，人体宿主与肠道菌群建立了互利共生关系。宿主为菌群提供适宜的栖息环境和营养物质，而菌群在维持宿主稳态和影响疾病发病机制方面发挥关键作用（Loh等，2024）。近年来，通过肠-脑轴与中枢神经系统通讯而调节大脑功能和健康的胃肠道菌群已成为一个关键的可调节靶点（Schneider等，2024，Zhang等，2024）。然而，肠道菌群变化通过肠-脑轴影响中枢神经系统的特异性分子机制仍有待阐明。
cGAS-STING通路作为一种胞质DNA感应系统，已成为固有免疫反应的核心调控枢纽。在正常生理条件下，DNA严格限制在细胞核和线粒体内。一旦游离于胞质中，它即被视为损伤相关分子模式（DAMPs），并被模式识别受体cGAS特异性识别（Hopfner和Hornung，2020）。在稳态条件下，胞质中的游离DNA会迅速被DNA外切酶清除，从而防止该通路的异常激活。cGAS与DNA结合后发生构象变化，激活其酶活性，产生第二信使环鸟苷酸-腺苷酸（cGAMP）。cGAMP随后与接头蛋白STING结合并激活之，从而启动STING-TBK1-IRF3信号级联反应，最终诱导下游免疫反应基因（包括I型干扰素）的表达（Ghosh等，2023）。此外，活化的caspase-3可通过切割cGAS等固有免疫信号分子充当免疫负反馈机制，以限制过量的干扰素产生。该调控过程在双链DNA存在时显著增强（Ning等，2019）。然而，cGAS-STING信号轴是否通过IRF3以外的效应分子调控核内炎症因子的表达，或其他分子伴侣蛋白是否与cGAS-STING协同发挥作用，目前尚不清楚。
SATB2是核基质附着区结合转录因子家族成员之一，在颅面形态发生、成骨细胞分化和神经系统发育等多种生物学过程中发挥关键作用（Berg和Schaeffer，2017）。作为特异性染色质组织因子，SATB2对于维持小鼠和人类LGR5?肠道成体干细胞及上皮组织的身份至关重要（Gu等，2022）。此外，SATB2通过调控涉及神经元活性的基因增强子-启动子环化来影响转录。在SATB2依赖性三维基因组重组的调控下，这些基因不仅参与高度特化的神经元功能，还涉及认知能力以及神经精神疾病和发育障碍的风险（Wahl等，2024）。然而，SATB2是否参与CUMS诱导的抑郁样行为，以及是否与cGAS-STING信号通路在功能上相互作用，通过肠-脑轴共同调控疾病进展，目前尚不明确。因此，本研究旨在探究CUMS模型中cGAS-STING信号通路的机制，分析SATB2与该通路的相互作用，以及SATB2在肠-脑轴中的潜在调控作用。本研究将为阐明抑郁症的肠-脑轴机制提供新的实验证据和理论视角。
章节摘要
斯普拉格-大维利鼠
本研究从河南省SKBS生物技术有限公司采购了52只无特定病原体（SPF）雄性斯普拉格-大维利（SD）大鼠（6-8周龄，体重230±20克）。所有大鼠在实验前适应标准实验室环境一周。随后，大鼠被随机分为两组：对照组（n=26）和CUMS模型组（n=26）。对照组大鼠在常规笼中群养，CUMS组大鼠单独饲养。
CUMS诱导大鼠出现显著的行为异常
适应一周后，SD大鼠被随机分配至对照组（Ctrl）或CUMS组。对照组大鼠在整个实验过程中在标准笼中群养，不作任何干预；而CUMS组大鼠单独饲养，暴露于45天的慢性不可预见性温和应激。模型建立后，对所有大鼠进行了一系列行为测试以评估抑郁样和焦虑样行为。这些测试……
讨论
抑郁症是一种常见的神经精神疾病，临床特征为情绪低落、精神运动迟缓和意志减退（Li等，2021）。动物模型在阐明抑郁症机制方面具有不可替代的价值。其中，CUMS模型通过成功再现人类抑郁症的核心症状——包括快感缺失、行为绝望、焦虑样行为、认知功能障碍和睡眠异常——表现出良好的表面效度……
资金来源
本研究得到安徽省高校青年科学研究优秀项目（2024AH020014）、国家自然科学基金（82072890）、皖南医学院高层次人才科研启动基金（12060201161）、皖南医学院中青年研究基金（WK2023ZQNZ20，WK202219）、安徽省高校重点科学研究项目（2024AH051965）以及……
伦理声明
本研究中的所有动物实验均按照实验动物养护和使用指南进行，并获得了皖南医学院实验动物福利与道德委员会的批准。
作者贡献声明
严西利：初稿撰写、资源获取、方法论、形式化分析。盖莉莉：初稿撰写、软件。杨娟：监督指导、软件、项目管理、方法论。李文心：方法论、调查研究、经费获取。朱秀玲：经费获取、形式化分析、数据整理、概念构思。黄汉磊：软件、方法论、调查研究。赵映迪：可视化、验证、监督指导。黄艳娇：监督指导、软件、资源获取……
利益冲突声明
作者声明不存在任何可能影响本文所述工作的已知竞争性经济利益或个人关系。
严西利|盖莉莉|杨娟|李文心|朱秀玲|黄汉磊|赵映迪|黄艳娇|陈炎杰|李强|赵健|许志良
